鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制藥與糖尿病腎病*

余雅，楊定平

(武漢大學人民醫院腎病內科，武漢 430060)

糖尿病在全球范圍內發病率越來越高，未來幾十年，全球糖尿病患病率將繼續上升，從 2015 年的 4.15 億例將增加到 2040 年的 6.42 億例[1]。約40%糖尿病患者會發生糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)[2]。目前延緩DKD進展的主要手段包括強化血糖管理，控制血壓，減輕體質量，調脂，使用腎素血管緊張素醛固酮系統(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)阻斷劑通過抗高血壓和抗蛋白尿作用延緩DKD的進展，但是它們的益處有限，心血管并發癥和終末期腎臟病事件的殘余風險仍然很高。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制藥同時具有降血壓、改善脂代謝、減輕體質量、降尿酸、降尿蛋白等作用，并有可能延緩腎功能衰退的進展。目前研究認為它可能通過多種機制發揮腎臟保護作用，包括恢復腎小球反饋機制和降低腎小球高濾過，減少高血糖引起的炎癥和纖維化標志物等。筆者綜述DKD的研究進展及有關SGLT-2抑制藥的腎臟保護作用機制。

1 DKD

DKD是導致終末期腎病的主要原因，在高收入國家，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD) 的總患病率約為10%，隨著人口年齡的增長和糖尿病的發生，這一比例預計會上升[3]。在 1 型糖尿病患者中，DKD的患病率約為40%，2 型糖尿病確診 10 年后，約 25%患者發生 DKD[2]。DKD是根據尿白蛋白升高和(或)預估腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降，同時排除其他CKD而作出的臨床診斷。MOGENSEN 等[4]根據腎小球濾過率和尿白蛋白排泄量的變化將 DKD 分為5 個階段，I期：由高血糖引起的腎小球高濾過和腎體積增大；II期：尿白蛋白排泄正常，但腎小球出現組織學異常，沒有臨床癥狀。Ⅲ期：初期腎病階段，尿白蛋白丟失(30～300 mg·d-1)；IV期 ：明顯的蛋白尿(>300 mg·d-1)；Ⅴ期：終末期腎病，需要腎臟替代治療。DKD的病理生理是復雜的、多因素的，可能是炎癥、氧化應激和表觀遺傳因素的綜合作用[5-6]。環境因素，包括代謝(胰島素抵抗、高血糖、高血壓、肥胖和血脂異常)和血液動力學(超濾)，以及遺傳易感性，都會導致促氧化、促炎癥和促纖維化通路的激活[7]，這些因素導致活性氧水平升高、蛋白激酶 C 激活、轉化生長因子-1(TGF-1) 上調、血管生長因子(如血管內皮生長因子-α和血管生成素)失調、晚期糖基化終產物和脂肪細胞因子的形成、自噬活性的降低[8]。這些改變導致細胞外基質沉積，腎小球基底膜增厚和系膜擴張，腎小管萎縮及細胞凋亡，腎間質炎性浸潤，最終導致腎小球硬化和腎小管間質纖維化[9]，同時伴腎周毛細血管稀疏，出入球小動脈壁玻璃樣變。

2 SGLT-2抑制藥

在正常生理過程中，腎臟通過葡萄糖利用、糖異生和葡萄糖重吸收調節葡萄糖穩態發揮重要作用[7]，腎臟葡萄糖重吸收是腎臟中葡萄糖穩態的主要途徑，生理情況下每天通過腎臟過濾葡萄糖180 g。由于有效的重吸收系統，98%～99%的葡萄糖被重吸收。SGLTs包含SGLT-1 和 SGLT-2 。SGLT-2 轉運體位于腎近曲小管第一段的管腔側，是一種高容量、低親和力的轉運體，以1：1 的化學劑量比將鈉離子和葡萄糖從小管腔轉運至細胞內，它負責約 90 %葡萄糖的重吸收。其余10%的葡萄糖被位于近端小管更遠端段的低容量、高親和力 SGLT-1 轉運蛋白重吸收[1-10]。目前達格列凈(dapagliflozin)、卡格列凈(canagliflozin) 和恩格列凈(empagliflozin)在美國和歐洲注冊臨床使用。依格列凈(ipragliflozin)、托格列凈(tofugliflozin)和魯格列凈(luseogliflozin) 在日本上市，ertugliflozin 和 sotugliflozin 聯合 SGLT-1 SGLT-2 抑制藥正在研究中。

3 腎臟保護通路

目前越來越多的證據支持 SGLT-2 抑制藥在不同動物模型中的腎保護作用[11]。認為腎臟血流動力學參數的改善(腎小球高濾過減弱和伴隨的尿白蛋白排泄減少)，可能是防止腎損傷的主要途徑。目前以腎臟結局作為主要終點的CREDENCE試驗已經證實卡格列凈具有降糖以外的腎臟保護作用，更多的以腎臟結局為終點的臨床試驗(DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY)正在進行中，現將SGLT-2抑制藥的作用及腎功能的保護機制闡述如下。

3.1SGLT-2 抑制藥對體質量和血壓的影響 SGLT-2抑制藥抑制近端小管葡萄糖及鈉的重吸收，起到尿鈉排泄和滲透性利尿的作用，同時由于糖尿促進熱量減少，導致體質量減輕，而減重也在一定程度上促進了血壓下降和血脂變化。最近的一項薈萃分析證實了與安慰藥或其他降糖藥物比較，發現SGLT-2 抑制藥治療 2 年后血糖控制和體質量減輕的持續性[12]。SGLT-2抑制藥每天增加50～100 g葡萄糖的排泄，每天增加1004～1674 kJ的能量丟失[13]。在達格列凈治療 2 型糖尿病和腎功能正常的患者的一項研究中觀察到，血容量減少約7%[14]，且研究顯示尿鈉的排泄與劑量有關。因此認為體質量的下降是利尿及能量丟失的共同作用[15]。

3.1.1降低血壓 在一項12 960例血壓正常和高血壓的 2 型糖尿病患者中進行的隨機對照臨床試驗的薈萃分析中，觀察到使用SGLT-2降糖藥可使患者收縮壓下降3.96 mmHg，95%CI(-4.41，-3.51) mmHg，舒張壓下降 1.59 mmHg，95%CI(-2.18，-1.01) mmHg[15]。3種SGLT-2 抑制藥(卡格列凈、達格列凈和恩格列凈)的Meta分析顯示，與安慰藥單藥治療和二甲雙胍雙重治療比較，單一療法血壓降低2.57～6.13 mmHg，雙重療法血壓降低4.09～6.60 mmHg[16]。在 CANVAS 試驗中，與安慰藥組比較，卡格列凈也表現出同樣的效果[17]。事實上，幾乎所有 SGLT-2 抑制藥的臨床試驗都報道收縮壓降低 2～4 mmHg[15]。

3.1.2減輕體質量 SGLT-2 抑制藥的體質量減輕作用可歸因于內臟和皮下脂肪組織的減少，如改善非酒精性脂肪性肝炎[18]，減少心外膜脂肪組織體積[19]。 SGLT-2抑制藥可促進能量丟失和增加能量轉換，改善能量代謝，如通過增加肝臟酮體的合成，增強β-羥丁酸及游離脂肪酸的β-氧化，使蛋白激酶 B(Akt) 的磷酸化降低，引發脂肪組織中激素敏感性三酰甘油脂肪酶(HSL)的活化和脂解作用[20]。同時也與解耦聯蛋白(UCPs)的表達相關，增強脂肪組織褐變促進脂肪酸產熱并與M2巨噬細胞的激活有關[21]。KATO等[22]在日本開展的一項臨床研究表明，超重和肥胖[平均BMI約為 30 kg·(m2)-1]的2型糖尿病患者(達格列凈5 mg·d-1)12周后體質量下降1.3～2.3 kg，內臟脂肪檢測提示內臟脂肪面積較皮下脂肪面積下降更顯著。TAHARA等[23]研究證實依格列凈改善了肥胖和血脂異常，認為可能與改善胰島素抵抗有關。一項事后分析發現，干預亞組(與對照組比較)體質量減輕2.5%伴強化生活方式改變導致慢性腎臟疾病的極高風險大幅降低31%，95%CI(0.55，0.87)[24]。SGLT-2 抑制藥在治療早期的減肥作用是通過滲透性利尿和排鈉作用介導，在隨后的治療階段，通過減少體脂肪量，體質量會逐漸降低，但在約 6 個月后達到最低點，最終達到了新的能量平衡和穩定的體質量[25]。

3.2改善血流動力學 超濾及其血流動力學改變導致的腎小球損傷是蛋白尿和腎臟疾病進展至終末期腎衰竭的重要因素[7，26]，DKD導致超濾目前比較流行的有兩種假說：腎小球血流動力學假說和腎小管假說。

3.2.1腎小球血流動力學假說 該假說認為DKD是通過高血糖介導的腎小球傳入和傳出小動脈張力的失調而發生的，高糖引起腎小管上皮細胞、系膜細胞及足細胞中RAAS的活化，活化的RAAS促進AngⅡ的生成，引起出球小動脈收縮，進而導致腎小球內毛細血管高壓，糖尿病腎病使用RAAS 抑制藥聯合SGLT-2 抑制藥可能帶來一些治療優勢，通過激活非經典 RAAS 級聯反應，導致血管緊張素(1-7) 的產生，其具有血管舒張、抗增殖、抗炎和抗氧化應激作用[27]。

3.2.2腎小管假說 該假說認為腎小球超濾是通過腎小管反饋機制激活腎小管重吸收鈉和氯而控制的。相反當近端腎小管鈉離子重吸收減少，腎小球旁器感受到鈉離子濃度增加，由此通過管球反饋機制調節引起傳入小動脈的血管收縮，并伴隨著腎小球內壓的急劇降低。因此目前認為使用SGLT-2 抑制藥后，eGFR的急劇下降在大多數情況下可被解釋為療效的體現而非不良反應。VALLON 等[28]通過單腎單位腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR) 研究顯示，糖尿病大鼠TGF失調導致入球小動脈張力降低，從而引起腎小球性高血壓。

3.2.3糖尿病動物模型顯示 SGLT-2 抑制藥可恢復腎小球反饋 一項使用達格列凈的研究顯示GFR下降15%～20%[29]，一項針對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病 SGLT-2 基因敲除小鼠的研究證實了SGLT-2抑制藥對血糖降低和腎小球超濾的預防[30]。40 例 1 型糖尿病患者用恩格列凈25 mg·d-1、治療8周可使超濾患者正常血糖組eGFR降低 19%，高血糖組 eGFR 降低了 24 %[31]。EMPA-REG OUTCOME試驗的亞組分析中發現在最初6個月中，使用恩格列凈的患者的 eGFR 開始顯著下降，隨后趨于穩定。在試驗結束時停用藥物后，恩格列凈的初始 eGFR 下降完全逆轉[32-33]。

3.3改善缺氧 缺氧是 DKD 的重要發病機制，SGLT-2 抑制藥保護腎臟的機制與改善腎臟缺氧有關[34]。近端小管重吸收過程是氧依賴性的，并導致腎組織氧張力下降。SGLT-2 抑制藥誘導重吸收的減少減輕了腎小管的工作負荷，并且可以改善腎臟氧合，從而改善腎小管細胞結構完整性和可能的功能。在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病SD大鼠動物模型中，SGLT-2的抑制可下調耗氧量并使腎皮質缺氧正常化，同時提示對腎臟促紅細胞生成素產生具有刺激作用[35-37]。據報道，紅細胞生成刺激劑有獨立于糾正貧血之外的腎臟保護作用，可通過抗炎和抗纖維化作用預防足細胞和小管間質損傷[35-37]。SGLT-2抑制藥與安慰藥比較，紅細胞壓積提升約為2.4%[38-39]。MULLER等[40]使用血氧水平依賴性磁共振成像(BOLD-MRI) 探索恩格列凈對腎組織氧合的影響的實驗正在進行。腎臟缺氧的改善是否代表了 SGLT-2 抑制藥腎臟保護機制的解釋仍需要在未來研究中闡明。

3.4減輕炎癥反應 炎癥、氧化應激和纖維化參與了腎臟疾病的發生和發展。SGLT-2 抑制藥可抑制巨噬細胞向腎間質浸潤，并下調炎性生物標志物的表達，如依格列凈和恩格列凈治療后的實驗研究中，發現單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、核轉錄因子-κB(NF-κB)、8-羥基脫氧鳥苷(8-OH-dG) 和 L-脂肪酸結合蛋白(氧化應激和巨噬細胞的標志物)水平下降[41-42]。臨床試驗顯示達格列凈治療 6 周減少了近端腎小管標志物 KIM-1 和炎癥標志物 IL-6 的尿排泄[43]。TERAMI等[44]使用培養的近端腎小管細胞的研究顯示其中達格列凈顯示出下調炎癥遞質的表達，轉化生長因子-β(TGF-β)、 MCP-1、骨橋蛋白和細胞間黏附分子-1(ICAM-1) 的表達減少，氧化應激 NADPH 氧化酶 4(Nox4) 的表達和活性氧簇(ROS) 的產生減少[45]。有報道恩格列凈可降低2型糖尿病患者的8異前列腺素f2a(8-iso-PGF2a)(脂質過氧化的標志物)[46]。ZHANG等[10]研究發現SGLT-2抑制藥魯格列凈，通過血管內皮生長因子C依賴途徑減輕小鼠腎損傷后的毛細血管損傷和纖維化。日本的一項在嚙齒類動物研究顯示，使用 6 種不同的 SGLT2 抑制藥(卡格列凈、恩格列凈、達格列凈、依格列凈、托格列凈、魯格列凈) 治療可顯著降低幾種促炎細胞因子和炎癥標志物水平[47]。

3.5減少尿蛋白 SGLT-2 抑制藥可顯著降低蛋白尿與改善腎小球高濾過有關。所有注冊的 SGLT-2 抑制藥顯示可降低蛋白尿30%～40%。這種效應似乎與同時使用血管緊張素轉換酶抑制藥或血管緊張素受體阻斷藥無關，不能用糖化血紅蛋白(HbA1c)、血壓或體質量的伴隨降低來解釋[48-50]。一項前瞻性隨機交叉研究證實與安慰藥治療比較，達格列凈降低白蛋白尿40%[51]。在恩格列凈的心血管結局試驗(EMPA-REG OUTCOME)中，顯示與安慰藥比較，恩格列凈使進展為大量白蛋白尿的風險降低了39%[HR：0.61，95%CI(0.53，0.70)]，使發生血清肌酐加倍、開始透析或腎臟原因死亡的復合腎臟結局的風險降低46%[HR：0.54，95%CI(0.40，0.75)][52]；與安慰藥組比較，接受恩格列凈治療的受試者從微量白蛋白尿回歸到正常白蛋白尿的可能性提高43%[HR：1.43，95%CI(1.22，1.67)]，從大量白蛋白尿回歸到微量白蛋白尿的可能性提高82%[HR：1.82，95%CI(1.40，2.37)]。此外，恩格列凈組中蛋白尿的惡化可能性也低于安慰藥組[HR：0.84，95%CI(0.74，0.95)][48]。SGLT-2抑制藥的腎保護特性也得到了CONTA-SU試驗次要分析結果的支持。恩格列凈組的尿白蛋白排泄比例及各組eGFR 年下降率明顯低于格列美脲組[53]；在EMPA-REG OUTCOME試驗和CANVAS CANVAS-R中，發現恩格列凈和卡格列凈均可使微量或大量白蛋白尿2 型糖尿病患者的白蛋白尿減少 25% ～ 50%，無論是否使用 RAAS 阻滯劑，并在 3～4 年的隨訪中一直保持該狀態[48]。

3.6降尿酸 血尿酸水平升高被認為是腎臟和心血管損傷的獨立危險因素。在2型糖尿病中，胰島素抵抗和高胰島素血癥使腎臟尿酸排泄減少。實驗研究表明，升高的血尿酸水平通過缺血誘導的腎小球前動脈硬化和炎癥途徑介導的腎間質纖維化促進腎損傷[54]。有證據表明是由于SGLT-2 抑制藥作用于葡萄糖轉運蛋白9亞型2(SLC2A9b)抑制了尿酸重吸收，導致尿酸排泄率增加，從而降低血尿酸[55]。TIKKANEN等[56]研究發現應用卡格列凈后，20%～30%的高尿酸血癥患者能夠達到正常的血尿酸水平。納入62項研究共34 941例患者參加的薈萃分析顯示應用 SLGT-2抑制藥后可使血尿酸有效降低17.4～45.8 μmol·L-1[57]，SGLT-2抑制藥在降低血尿酸水平方面優于安慰藥或其他抗糖尿病[WMD：-37.73 μmol ·L-1;95%CI(-40.51，-34.95) μmol·L-1]。但SGLT-2抑制藥降低血尿酸的作用能否解釋EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和CONTA-SU試驗中證實的腎臟獲益仍存在疑問。

4 結束語

DKD是嚴重的糖尿病微血管并發癥，任何有利于延緩或保護糖尿病患者的微血管、大血管并發癥的藥物都值得研究和推薦。SGLT-2抑制藥相較于其他降糖藥有防止心血管和腎臟疾病進展的優勢，如降血壓、減重、降低尿酸等，各項獲益因素之間又有著緊密聯系；保護腎臟方面與改善腎臟血流動力學、減輕高濾過、恢復管球平衡、減輕腎內缺氧和炎癥及某些代謝效應有關，因此，SGLT-2 抑制藥值得臨床推廣。