哺乳期乳腺炎患者的用藥與哺乳

秦博，陳誠，黃銀，閻鴻焰，張靈，楊勇

(1.電子科技大學醫學院個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 611731；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部，成都 610072)

乳腺炎常發生于哺乳期婦女，往往需要使用藥物治療。哺乳期藥物安全性信息有限[1]，患者常常因為擔心服藥后哺乳對嬰兒造成不良影響，拒絕用藥而耽誤病情，或者因為用藥而選擇延遲哺乳甚至停止哺乳[2]，常為嬰兒帶來潛在風險。母乳喂養的益處應該與母體對藥物的需求綜合進行考慮[3]。藥物治療的影響很多時候遠遠低于疾病對母體和嬰兒的影響，在控制母體病情的條件下進行母乳喂養，不僅能減少嬰兒患病率[4]，也能降低母親罹患各種癌癥的風險[5]。

1 概述

哺乳期婦女乳腺炎發生率3%～33%[6-7]，以初產婦較為多見。哺乳期乳腺炎可以發生在哺乳期任一階段，最常見于產后前3個月，發病高峰多出現在新生兒娩出后3～4周。臨床表現多見發熱，單側乳房皮膚紅腫、脹痛等。其具體發病機制尚不清楚，可能由乳汁淤積、乳頭皸裂、細菌經乳頭裂口感染所致，但現在也認為可能與自身的炎癥性反應信號免疫通路有關。乳腺炎早期癥狀輕者可以選擇在哺乳前熱敷，排空乳汁后進行局部冷敷[8]，幫助局部血運循環和清除壞死物質，盡管目前認為，哺乳期乳腺炎的發病機制已經由感染性疾病向炎癥性疾病轉換，但是抗菌藥物仍是主要的治療藥物。尤其當患者伴有明顯感染癥狀或炎癥指標異常時，需要及時使用抗菌藥物。早期的排空乳汁可以明顯緩解病情，但是病程超過1 d者常合并細菌感染，如果未及時治療，可導致病情進展，形成局部的膿腫，只能通過外科手術進行切開引流，給患者造成不必要的痛苦，因此發現細菌感染時盡早使用抗菌藥物是非常必要的。

2 哺乳期乳腺炎患者用藥原則

哺乳期乳腺炎患者用藥原則包括：①依據患者病情決定是否用藥；②早期輕癥患者可以選擇物理治療或局部外用藥物；③細菌感染者宜盡早全身使用抗菌藥物，避免乳腺膿腫的形成；④選擇安全性高、半衰期短、乳汁中濃度低的普通劑型，盡量避免使用緩控釋制劑；⑤為了避免嬰兒接觸到母乳中的藥物，建議在哺乳后或睡前服藥[9]。對于需要暫停哺乳的藥物，需要等待5～6個半衰期的藥物消除時間，同時即使安全的藥物也需要盡量避免在母體血藥濃度高峰期哺乳；⑥乳母使用安全性不明的藥物后，需要暫停哺乳，同時換用更安全的替代藥物；⑦胃腸功能較差的早產兒、新生兒和患病兒童，用藥風險通常更高，>6個月的嬰兒則很少出現不良反應。

3 哺乳期乳腺炎用藥安全性評價

哺乳期用藥安全性要求比妊娠期更高，雖然大多數的藥物都會不同程度地分泌入乳汁，但轉運到乳汁中的量非常低[10]。Hale博士按照藥物在哺乳期的安全性將其分為L1～L5五個等級，L1級藥物使用最安全，L5級則禁止在哺乳期使用。評估藥物在哺乳期使用的安全性主要依據為Hale博士哺乳期危險的等級、e-lactancia分級、藥物說明書等，同時也需要參考藥物與哺乳數據庫(LactMed)、世界衛生組織(WHO)和美國兒科學會(American Academy of Pediatrics,AAP)的推薦。藥物是否進入乳汁常常取決于藥物本身的性質和母體的血藥濃度、乳腺血流量等。分子質量小、蛋白結合率低、脂溶性低的藥物更容易進入乳汁中，常用于評價藥物進入乳汁中劑量的指標包括相對嬰兒劑量和乳汁/血漿比值。乳汁中藥物的達峰時間一般比血漿晚30～120 min，且乳汁中藥物消除較慢，隨血中藥物消除而逐漸消除，多數藥物在5～6個半衰期后幾乎完全從體內消除。但是當母親使用了可能影響嬰兒生長發育的藥物時，則應該延長暫停哺乳的時間。藥物進入乳汁后需要經過嬰兒消化道的吸收，才能進入嬰兒體內。許多藥物雖然在乳汁中有一定濃度，但是由于其在胃腸道不吸收或者不穩定，容易被破壞，藥物不容易通過乳汁進入嬰兒體內，同時首關效應也會影響藥物進入嬰兒的劑量。需要注意的是乳腺炎可能破壞乳腺相鄰上皮細胞間的緊密連接，導致進入乳汁中的藥量增加[11]。

4 哺乳期乳腺炎患者的治療與哺乳

目前認為，哺乳期乳腺炎患者乳汁中可以培養出致病菌，但這不會引起嬰兒的感染風險增加，母乳喂養的益處大于風險。急性乳腺炎早期，繼續母乳喂養有助于排除淤積的乳汁，減輕局部癥狀，有利于疾病治療。出現乳腺膿腫或破潰后，患側不再哺乳，并且需要定期排空患側乳汁，保持乳腺導管的通暢，此時可用健側乳房哺乳。如果感染進一步加重，出現乳腺膿腫并切開引流或發生乳瘺時需要使用回奶藥物，完全停止哺乳。

哺乳期乳腺炎常見的用藥包括對癥治療、抗菌藥物和一些中藥的內服外用等。出于安全性考慮，哺乳期避免使用非必要的用藥，對于早期由乳汁淤積引起的非感染性炎癥，可以采用排空乳汁、局部熱敷與按摩等物理治療。當病情進展需要用藥時，可以選擇較安全的給藥方式，如在沒有皮膚破潰或乳頭皸裂時，地塞米松或硫酸鎂局部濕敷，可以促進局部炎癥的恢復。哺乳期感染性乳腺炎常見感染細菌為革蘭陽性球菌，以金黃色葡萄球菌最為常見[12]。金黃色葡萄球菌是一種化膿性細菌，若不及時治療可能引起局部的膿腫形成，甚至造成不可逆的損傷。針對炎癥指標升高的感染性乳腺炎，需要及時使用抗菌藥物。

4.1局部用藥 乳腺炎早期的局部炎癥癥狀可以通過外用硫酸鎂或地塞米松緩解。硫酸鎂的高滲透性及擴張外周血管作用，能促進炎癥的恢復，消除局部腫脹。地塞米松抗炎作用強大，對炎癥的各個階段均有效。乳腺炎早期，地塞米松通過增加血管緊張性、降低毛細血管通透性，減輕炎癥部位的滲出和水腫，同時抑制白細胞浸潤及吞噬反應，減少炎癥因子釋放，改善炎癥癥狀。乳腺炎后期，該藥能抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，減少炎癥的粘連及瘢痕。地塞米松用于局部外敷能減輕局部組織的水腫和炎癥癥狀，有利于乳汁的排出，治療效果優于硫酸鎂外敷。據報道，1例哺乳期母親一直使用局部激素治療乳頭疼痛，其2個月大的乳兒出現了QT間期延長、庫欣樣外觀、嚴重高血壓、生長遲緩和電解質紊亂等不良反應，同時嬰兒下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA )受到了顯著的抑制[13]。由于母乳喂養時嬰兒可直接接觸乳房上涂抹的激素，因此為了避免嬰兒直接接觸導致不良反應，乳房盡量避免外用強效糖皮質激素，但可以選擇效力較低的糖皮質激素(如氫化可的松和曲安奈德)[14-15]。為了乳兒的安全，仍需要避免直接接觸，哺乳前將殘留藥物清洗干凈。

4.2解熱鎮痛藥的使用 哺乳期乳腺炎伴發熱、疼痛者常用的解熱鎮痛藥包括布洛芬和對乙酰氨基酚，二者均為L1級哺乳期用藥。對乙酰氨基酚的半衰期為2 h，藥物從乳汁中的分泌量遠遠低于臨床治療水平，成人單次使用1000 mg，乳汁中的平均含量只有6.1 mg·L-1，遠低于兒科的臨床治療劑量，認為其在哺乳期使用較安全；布洛芬在哺乳期的安全性數據較多，退熱作用比對乙酰氨基酚起效快，且后者抗炎作用弱，其半衰期短，99%的蛋白結合率使其分泌入乳汁中的量非常少，美國LactMed數據庫中推薦將布洛芬作為哺乳期首選的非甾體抗炎藥。哺乳期母親每次服用布洛芬400 mg，每天4次，母乳中布洛芬不能測出[16]。國內說明書中布洛芬禁用于哺乳期，用藥之前應該獲得患者知情同意。以上兩藥均沒有哺乳期母親用藥后，乳兒發生不良反應的報道，用藥期間均可以繼續哺乳，但是建議避開乳汁濃度高峰期，并在哺乳后注意監測嬰兒嘔吐、腹瀉等不良反應。

4.3抗感染治療

4.3.1無耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)危險因素的輕癥感染 哺乳期感染性乳腺炎的細菌藥敏試驗提示培養出的大多數細菌對青霉素和大環內酯類抗菌藥物耐藥率較高，對于輕癥感染的患者可予以雙氯西林或頭孢氨芐口服，就哺乳期安全性而言，也可以選擇不分泌入乳汁中的頭孢妥侖匹酯。克林霉素一般用于β內酰胺類過敏者[17]。雙氯西林哺乳期分級為L1級，在乳汁中濃度很低，口服雙氯西林250 mg后第2～4小時，能檢測出低濃度的雙氯西林，服藥后1 h內和服藥6 h后乳汁中藥物濃度不能測出[18]；頭孢氨芐為第1代頭孢菌素類，半衰期為0.5～1.2 h，血中達峰時間為1 h，乳汁中達峰時間較晚，為4～5 h。文獻報道1例母親在服用該藥后哺乳后，乳兒發生腹瀉，但是尚未證明相關性[19]。該藥哺乳期分級為L1級，乳汁中藥物濃度極低，服藥時可以繼續哺乳。頭孢妥侖匹酯口服后吸收良好，能廣泛分布于包括乳腺組織在內的各個組織器官中，但不分泌入乳汁，因此服用該藥可以不用擔心藥物對哺乳的影響，是最安全的哺乳期抗菌藥物。乳兒出現抗菌藥物相關不良反應的時候可以使用該藥。克林霉素為哺乳期L2級藥物，具有高蛋白結合率，其半衰期為2.4～3 h。2例哺乳期母親口服克林霉素300 mg，每日4次，用藥后1.5～7 h，乳汁中平均血藥濃度為1～1.7 mg·L-1[20]。使用該藥不需要停止哺乳，但是在有替代藥物時不作為首選，因為其可引起嬰兒菌群失調導致腹瀉。

4.3.2有MRSA危險因素的輕癥感染 MRSA感染在臨床上越來越常見[21]，有MRSA危險因素的輕癥感染患者，可以選擇復方磺胺甲唑或克林霉素，復方磺胺甲唑是一種磺胺類的復方制劑，哺乳期分級為L3級，半衰期約10 h，少量藥物可通過乳汁分泌。對于月齡>1個月的足月兒，每次1片，每天2次，純母乳喂養的嬰兒從乳汁中吸收的藥量遠低于治療劑量。由于其可以競爭性血漿白蛋白，置換出膽紅素，可能引起膽紅素血癥，甚至導致新生兒或早產兒核黃疸，早產兒、高膽紅素血癥新生兒、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷的嬰兒和出生不足1個月的嬰兒應該慎用。為避免藥物對嬰兒的不良影響，服用該藥后最好等待5～6個半衰期后再行哺乳。

4.3.3可能由MRSA導致的重癥感染 重癥感染是指在抗菌藥物治療期間發生血流動力學不穩定或進展性紅斑，可以經驗性地使用萬古霉素靜脈輸注。后續治療方案應根據細菌培養、藥敏試驗結果以及臨床癥狀進行調整。萬古霉素在哺乳期分級為L1級，適用于哺乳期母親的感染性疾病，半衰期為4.3～5.2 h，其相對分子質量為1449，在胃腸道幾乎不吸收，口服吸收進入乳汁的量極少。靜脈用藥能分泌入乳汁，乳汁中藥物很少吸收入乳兒體內，因此認為該藥在哺乳期使用時可以繼續哺乳。但是因為其在胃腸道可能會引起乳兒胃腸菌群紊亂，因此建議患者避開血藥濃度高峰哺乳，盡量延長服藥到哺乳的時間。

4.3.4其他治療 對于合并革蘭陰性桿菌感染的患者，應加用第3代頭孢菌素類藥物或相關的酶抑制劑進行治療。有厭氧菌感染者，可以聯合使用甲硝唑。甲硝唑可能會改變母乳味道而影響嬰兒的喂養行為，雖然被認為是安全的，但是可能會無意中阻止母乳喂養[22]。即使癥狀好轉，抗菌藥物也應該用夠療程，對抗菌藥物治療反應好的患者使用5～7 d即可，但療程延長到10～14 d更有助于減少乳腺炎的復發。有研究認為，乳腺炎的發生部位不同，所需要的療程也不一樣，中央區乳腺炎常常需要更長的療程。長時間使用抗菌藥物的母親，需要密切關注嬰兒過敏及腸道菌群改變的癥狀，如皮疹、腹瀉等[23]。

5 結束語

哺乳期乳腺炎嚴重影響哺乳期患者的生活質量，部分患者擔心哺乳或用藥對乳兒的影響擅自停止哺乳，為乳兒帶來了潛在的風險。目前認為，雖然哺乳期乳腺炎患者乳汁中可以培養出致病菌，但這不會引起嬰兒的感染風險增加，母乳喂養的益處大于風險。乳腺炎早期，應該根據患者病情選擇相應的治療手段，保證母體疾病得到及時的治療，同時建議患者在安全用藥的前提下繼續母乳喂養。為了減少嬰兒接觸到乳汁中的藥物，建議選擇哺乳期安全性較高的藥物、延長用藥與哺乳的間隔時間，在使用可能有風險的藥物時等待5～6個半衰期后再行哺乳。