半乳糖凝集素-3在腦卒中中的作用的研究進(jìn)展

向 菁 鄭 龍

1 湖北民族大學(xué)，湖北省恩施土家族苗族自治州 445000； 2 湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，是由于腦血管受損而導(dǎo)致腦組織損害的一種疾病,具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率等五大特點(diǎn)[1]。加強(qiáng)對(duì)腦卒中發(fā)病機(jī)制的研究，能夠有效減輕其發(fā)病率和降低其致殘率死亡率。然而，Gal-3在腦卒中的發(fā)病機(jī)制中起到很重要的作用。關(guān)于Gal-3的研究廣泛，從腫瘤到心血管疾病到糖尿病等都有研究。目前，有關(guān)Gal-3在腦卒中中作用的研究在學(xué)者中備受關(guān)注，其研究主要集中在發(fā)病機(jī)制、臨床特征和預(yù)后中的作用。本文簡(jiǎn)要地對(duì)Gal-3在腦卒中中的作用進(jìn)行綜述，以期為腦卒中疾病患者的預(yù)防和治理提供新的標(biāo)志物和參考依據(jù)。

1 Gal-3的結(jié)構(gòu)

Gal-3屬于半乳凝素家族，半乳凝素家族各成員有相似的特征性氨基酸序列，即碳水化合物結(jié)合域(Carbohydrate-binding domain,CRD)，且均對(duì)β-半乳糖苷有較強(qiáng)的親和力。根據(jù)結(jié)構(gòu)組成的不同，半乳凝素大致分為三類：原型半乳凝素，主要包括Gal-1、2、5、7、10、11、13、14、15；嵌合體型，Gal-3是其中的唯一組成部分；串聯(lián)復(fù)合型，主要包括Gal-4、6、8、9、12。Gal-3的結(jié)構(gòu)可分為三部分：C-端結(jié)構(gòu)域(主要包括由約130個(gè)氨基酸殘基組成的CRD)；重復(fù)結(jié)構(gòu)域(由大量脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸組成的重復(fù)序列)；N-端結(jié)構(gòu)域(由110～130個(gè)氨基酸殘基組成)[2]。

2 Gal-3在腦卒中中的作用及相關(guān)機(jī)制

有研究證明小膠質(zhì)細(xì)胞在腦缺血損傷中起神經(jīng)保護(hù)作用[3]，那么，Gal-3是否能對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用呢？從而在腦卒中的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。在正常的腦組織中Gal-3的表達(dá)難以檢測(cè)，而在腦缺血壞死后的病灶處，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中Gal-3的表達(dá)明顯增加。在Gal-3基因敲除的缺血性腦卒中小鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖顯著減少，缺血病灶體積增加，凋亡細(xì)胞數(shù)量增加[4]。在巨噬細(xì)胞上Gal-3與絡(luò)氨酸激酶(MerTK)結(jié)合，會(huì)增強(qiáng)活化小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，例如吞噬凋亡細(xì)胞，神經(jīng)元碎片。唾液酸酶與Gal-3共同存在能進(jìn)一步加強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用，而Gal-3的結(jié)合抑制劑—乳酸，使小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用減弱[5]。這兩項(xiàng)研究說(shuō)明，Gal-3是一種重要的內(nèi)生調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)損傷誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖，并調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，由此推測(cè)Gal-3通過參與調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，參與卒中發(fā)病過程，表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)的作用。Bonsack和Ramesh的一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腦出血后的第3～7天，Gal-3濃度增高。升高的Gal-3促使促炎因子白介素6表達(dá)下降，使炎癥反應(yīng)減弱，因而減輕出血誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷[6]。這項(xiàng)研究說(shuō)明Gal-3在出血性腦卒中中起有利作用。

然而，有研究發(fā)現(xiàn)Gal-3在腦卒中中呈現(xiàn)神經(jīng)毒性作用。在實(shí)驗(yàn)性缺血性腦卒中模型中，Hyakkoku等[7]證明Toll樣受體4(TLR4)基因敲除呈現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。隨后，Burguillos等[8]的研究證明，Gal-3通過扮演配體的角色，與TLR4結(jié)合，激活TLR4，加強(qiáng)TLR4依賴性炎癥反應(yīng)。因此推測(cè)Gal-3在缺血性腦卒中中可能參與神經(jīng)毒性作用。在蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)小鼠的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中，Gal-3的濃度高；而小分子果膠(一種Gal-3抑制劑)使Gal-3濃度下降，從而減輕神經(jīng)損傷、腦水腫，可能的發(fā)病機(jī)制包括細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶1/2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活劑3和基質(zhì)金屬蛋白酶9的失活，血腦屏障免受破壞[9]。該研究說(shuō)明Gal-3在SAH中呈神經(jīng)毒性作用。Gal-3在腦卒中后的神經(jīng)損傷中可能起雙刃劍的作用，目前存在爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步研究。

在新生兒中，Gal-3的分泌數(shù)量，對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用與成人存在差異。在應(yīng)用缺氧缺血性腦損傷的動(dòng)物模型[10]中，與成年小鼠相比較，幼鼠缺氧缺血損傷區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖出現(xiàn)時(shí)間要早，損傷區(qū)Gal-3數(shù)量更高，且炎癥反應(yīng)更明顯，這種與年齡相關(guān)的差異的原因可能是缺血缺氧損傷區(qū)Gal-3表達(dá)不同。另一項(xiàng)研究表明[11]，Gal-3基因缺乏加重了腦損傷，增加了損傷區(qū)整合素αVβ3(一種血管生成介質(zhì))表達(dá)，引起小膠質(zhì)細(xì)胞的活化減少，但與成人缺血性腦損傷中小膠質(zhì)細(xì)胞增殖減少不同，小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖不受影響。

Gal-3在血管生成中起什么作用？復(fù)旦大學(xué)一團(tuán)隊(duì)[12]發(fā)現(xiàn)，在缺血性卒中小鼠的受損腦皮質(zhì)中，血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)可以促進(jìn)新血管形成，提高損壞血管的修復(fù)能力，有助于血管重構(gòu)；而Gal-3可正性調(diào)節(jié)ADAMTS13促損傷后的血管生成和血管重構(gòu)。關(guān)于Gal-3通過其他機(jī)制促進(jìn)血管生成還需進(jìn)一步的研究。

3 Gal-3在缺血性腦卒中中的臨床作用

目前，Gal-3在臨床中的研究，主要集中于其與腦卒中臨床特點(diǎn)、預(yù)后的相關(guān)性及與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系。Wang Aili等人的研究推測(cè)[13]，血清Gal-3水平可能是急性缺血性腦卒中患者不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。因?yàn)樵撗芯堪l(fā)現(xiàn)血清Gal-3水平升高與急性缺血腦卒中后死亡風(fēng)險(xiǎn)和重大致殘率增高呈獨(dú)立相關(guān)。Dong Han等人[14]通過對(duì)183名急性缺血性腦卒中患者隨訪1年，發(fā)現(xiàn)與預(yù)后良好組相比，結(jié)局不良組患者的血清Gal-3水平更高；也發(fā)現(xiàn)Gal-3的水平與患者的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分和梗死面積等臨床特征密切相關(guān)。Zeng Nimei等人[15]的研究發(fā)現(xiàn)，高濃度Gal-3和低濃度高密度脂蛋白(HDL-C)聯(lián)合作用能加強(qiáng)對(duì)缺血性腦卒中患者1年后的不良結(jié)果、再發(fā)腦卒中及心血管事件出現(xiàn)的預(yù)測(cè)能力，該現(xiàn)象的可能原因是升高的Gal-3和降低的HDL-C加劇了缺血性腦卒中后炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激作用。盧克紅等人[16]將105名大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中患者按血管病變支數(shù)分組，發(fā)現(xiàn)血管病變支數(shù)多的組血漿Gal-3水平高于血管病變支數(shù)少的組，即血漿Gal-3水平與腦動(dòng)脈粥樣硬化病變程度之間正相關(guān)。通過隨訪472名因頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊而行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)有48名患者在術(shù)后出現(xiàn)缺血性腦卒中。經(jīng)分析后發(fā)現(xiàn)，僅在女性患者中，血漿Gal-3水平是預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后卒中發(fā)生的標(biāo)志物[17]。那么，在評(píng)判缺血性腦卒中病情輕重和預(yù)后中Gal-3可作為一個(gè)判斷指標(biāo)。

4 Gal-3在出血性腦卒中中的臨床作用

出血性腦卒中包括腦實(shí)質(zhì)出血、腦室出血和SAH。在出血性腦卒中中，有關(guān)Gal-3的臨床研究相對(duì)較少。在急性腦出血中，Gal-3參與繼發(fā)性腦損傷的炎癥過程，其水平能反映腦損傷的嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)腦出血的預(yù)后(不良結(jié)局、死亡率)[18]。在SAH的非重型患者中，血漿Gal-3能預(yù)測(cè)其發(fā)病后不良結(jié)局，高濃度的血漿Gal-3可預(yù)測(cè)患病后的遲發(fā)性腦缺血和遲發(fā)腦梗死，但不能預(yù)測(cè)血管造影血管痙攣[19]。Nishikawa等人[20]對(duì)149名SAH的患者隨訪3個(gè)月，結(jié)果證明高濃度的血漿Gal-3水平與SAH后的不良結(jié)果顯著相關(guān)。通過實(shí)驗(yàn)性研究，發(fā)現(xiàn)抑制Gal-3可以改善實(shí)驗(yàn)性SAH小鼠的神經(jīng)評(píng)分和腦水腫。在創(chuàng)傷性SAH中，研究發(fā)現(xiàn)Gal-3與格拉斯哥昏迷量表具有相似的預(yù)測(cè)嚴(yán)重程度和預(yù)后的作用[21]。Gal-3可用于評(píng)判出血性腦卒中疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后。

5 小結(jié)

Gal-3在腦卒中中的發(fā)病機(jī)制、疾病進(jìn)展、預(yù)后預(yù)測(cè)中發(fā)揮多種作用。將Gal-3作為一個(gè)新靶點(diǎn)能為腦卒中的預(yù)防治療提供一個(gè)新的研究思路。但Gal-3在腦卒中的發(fā)病機(jī)制及預(yù)測(cè)預(yù)后中的作用尚需進(jìn)一步研究，希望在未來(lái)針對(duì)Gal-3的早期干預(yù)或腦卒中患者的藥物或其他治療方法為腦卒中的防治提供新的策略。