氟尿嘧啶亞葉酸鈣伊立替康與靶向制劑治療直腸癌轉移患者的藥學監護*

范蕾，朱亞蘭，何依玲

(浙江省金華市中心醫院藥學部，金華 321000)

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，我國結直腸癌發生率和病死率均呈上升趨勢。2015年中國癌癥系統數據顯示，我國結直腸癌發病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均排第5位。當前對復發或轉移性結直腸癌的治療，指南提示氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康所組成的FOLFIRI方案或氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康±西妥昔單抗(FOLFOXIRI)的化學治療(化療)方案被廣泛認為具有較好療效。但伊立替康具有一定毒副作用，如遲發性腹瀉等。同時，聯合化療方案也不可避免地表現出強大的骨髓抑制作用，主要表現為中性粒細胞減少伴發熱。因此，腫瘤患者接受化療時，醫師和臨床藥師不僅要關注療效，還應了解其可能的不良反應，密切關注患者情況，保證化療順利進行。

1 病例概況

患者，男，61歲，身高175 cm，體質量60 kg，體表面積1.7 m2。2014年9月22日于本院行“腹腔鏡下直腸癌根治術”。病理檢查示：直腸中分化腺癌，病理pT3N2M0，淋巴結5/12枚陽性，術后給予奧沙利鉑+卡培他濱方案(XELOX)化療8次，末次化療于2015年3月22日進行。2017年1月中旬，患者體檢發現肺部結節，至本院心胸外科住院治療，行“肺部結節切除術”。病理檢查示：(右下肺)轉移性腺癌(直徑1.3 cm)，結合病史考慮結腸癌轉移，斷端切緣陰性。岀院后規律服用中草藥。2018年3月，因右下肢疼痛住院，2018年3月13日盆腔磁共振示：盆腔右側壁不規則軟組織腫塊，考慮為腫瘤轉移，右側輸尿管盆段受侵考慮，上段輸尿管積水，于2018年3月20日對盆腔腫塊行姑息放療(盆腔PTV95=4 000 cGY/20 F)，給予鹽酸羥考酮緩釋片。2018年5月16日開始給予 FOLFIRI方案[氟尿嘧啶4.0 g(第1天)+亞葉酸鈣0.5 g(第1天)+伊立替康240 mg(第1天)]化療1個周期，因胃腸道反應明顯伴急性腹瀉，自覺難以耐受，暫緩化療。2018年7月復查影像學評估病情進展，胸11椎體骨質破壞伴周圍軟組織腫塊，考慮為腫瘤轉移。基因檢測提示：KRAS野生型。于2018年7月19日、2018年8月7日、2018年9月12日給予FOLFIRI(伊立替康20 mg+亞葉酸鈣0.5 g+氟尿嘧啶0.5 g+氟尿嘧啶3.5 g化療泵)+西妥昔單抗方案化療及靶向方案治療3個周期，過程順利。期間出現Ⅰ或Ⅱ度化療后骨髓抑制，給予重組人粒細胞刺激因子處理后好轉。2018年9月16日，患者腹瀉，起初為糊狀，后轉為水樣便，6或7次·d-1，伴少量黏液，無膿血，伴發熱，體溫最高38.3 ℃，伴腹痛腹脹，給予洛哌丁膠囊、補液等治療后好轉。評估病情：略為縮小的疾病穩定(SD)，于2018年10月8日、2018年10月27日、2018年11月17日給予 FOLFIRI +西妥昔單抗原方案化療及靶向治療，肌內注射硫酸阿托品注射液0.5 mg 預防伊立替康所致急性腹瀉。第2個周期化療完成后患者出現化療后IV度骨髓抑制，伴發熱，體溫最高39.4 ℃，艱難梭菌培養提示陰性。給予重組人粒細胞刺激因子升粒細胞，哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5 g，q8h，治療后好轉。患者患病以來神志清，精神軟，胃納睡眠可；平日大便3或4次·d-1，成型；小便無明顯異常，體質量無明顯增減。體力狀況(performance status,PS)評分0分。全身淺表淋巴結未發現明顯腫大，腹平軟，無明顯壓痛反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲征陰性，未觸及明顯包塊，腸鳴音正常，移濁(-)，雙腎區無叩痛，雙下肢凹陷性水腫。

2 藥學治療過程及藥學監護

2.1直腸癌術后肺轉移化療藥物的選擇 該患者2014年行直腸癌根治術，病理檢查提示pT3N2M0，淋巴結5/12枚陽性。2017年1月行肺部結節切除術，根據病理結果考慮結腸癌術后肺轉移，2018年3月MRI提示盆腔轉移，患者進入直腸癌IV期狀態。《中國結直腸診療規范(2017版)》[1](以下簡稱《規范》)和《NCCN臨床實踐指南：直腸癌(2017版)》[2](以下簡稱《指南》)均提示：內科治療中、晚期或轉移性結直腸癌可使用的化療藥物有氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-Fu/LV)、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱。靶向藥物包括西妥昔單抗(推薦用于致癌基因V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog KRAS和N-Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog NRAS、原癌基因rapidly accelerated fibrosarcoma BRAF基因野生型患者)、貝伐珠單抗、帕尼單抗和瑞戈非尼。《規范》[1]提示聯合化療可作為能耐受化療的轉移性結直腸癌患者的一、二線治療方案，推薦的聯合化療方案有奧沙利鉑+氟尿嘧啶+醛氫葉酸(FOLFOX)/FOLFIRI±西妥昔單抗和XELOX/FOLFOX/FOLFIRI±貝伐珠單抗。2017 歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology,ESMO)臨床實踐指南直腸癌的治療[3]中也提示應盡早使用化療藥物，將化療藥物聯合靶向制劑西妥昔單抗和貝伐單抗作為治療轉移性直腸癌的化療方案。該患者在行XELOX化療方案8個周期后出現神經毒性并予營養神經藥物治療，為了不加重神經毒性，經討論于2018年5月16日給予該患者FOLFIRI方案化療，輔以止吐、護胃、護肝等治療，每 2 周重復。該化療方案符合《指南》[2]中對于晚期或轉移性直腸癌化療中既往使用過以奧沙利鉑為基礎的化療，未使用過伊立替康的后續治療。同時給予鹽酸羥考酮緩釋片60 mg，q12 h。在完成第1個周期FOLFIRI聯合化療方案后，出現胃納不佳、惡心嘔吐、乏力明顯，伴有急性腹瀉，患者難以忍受，暫緩治療。2018年7月評估病情發現胸11椎體骨質破壞伴周圍軟組織腫塊，考慮轉移，患者病情有進展，醫生建議患者需繼續化療。同時對骨質轉移的軟組織進行基因檢測，結果提示：KRAS野生型。在轉移性結直腸癌中，KRAS外顯子2或NRAS突變等可以作為抗EGFR治療耐藥的預測標志[4]。《指南》[2]提示，抗EGFR治療在Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期結腸癌的治療中并無作用，但在Ⅳ期治療中可發揮作用。因此在原有化療方案基礎上聯合EGFR靶向制劑西妥昔單抗治療3個周期。評估病情：略為縮小的疾病穩定(SD)，疼痛評分(NRS )1分。持續該方案治療，患者目前情況尚可。

2.2伊立替康導致的腹瀉

2.2.1腹瀉原因分析 使用伊立替康化療期間，可能發生2種類型腹瀉：早發性腹瀉和遲發性腹瀉。急性膽堿能綜合征可致早發性腹瀉，通常在用藥后第一個24 h內發生；遲發性腹瀉發生在用藥24 h后，是劑量限制性毒性反應，不可預測，在任何劑量下均可發生。臨床使用中，已報道多個伊立替康所致遲發性腹瀉[5-8]。研究表明，伊立替康腸道內活性代謝產物7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)是導致遲發性腹瀉的關鍵[9]。伊立替康在肝內由羧酸酯酶轉化為毒性更強的活性代謝產物SN-38發揮抗腫瘤作用。隨后SN-38在肝內由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1(UDP-glucuronosylt transferase 1A1，UGT1A1)代謝成無活性的SN-38葡萄糖甘酸(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin glycuronide，SN-38G)通過膽汁排泄進入腸道[10-11]。由于UGT1A1基因具有多態性，因而伊立替康致遲發性腹瀉的發生率和嚴重程度存在較大個體差異性。研究發現白種人中攜帶UGT1A1*28基因的患者服用伊立替康后增加發生遲發性腹瀉以及中性粒細胞減少的風險[12]，而攜帶UGT1A1*6基因的亞洲人服用伊立替康后發生腹瀉和中性粒細胞減少的風險比攜帶UGT1A1*28基因者高[13]。此外，腹瀉也與母體藥物及其代謝產物SN-38曲線下面積相關。患者第一次發生胃腸道反應伴腹瀉是在第一次行 FOLFIRI方案化療后24 h內，考慮伊立替康的不良反應與急性膽堿能綜合征有關。患者第二次腹瀉發生在FOLFIRI和西妥昔單抗化療方案完成第3個周期后第5天，考慮伊立替康所致遲發性腹瀉。患者在第一次行伊立替康化療后并未出現遲發性腹瀉，于多次行伊立替康后出現腹瀉。考慮腹瀉與UGT1A1基因多態性相關性較小，而與伊立替康劑量累積有關可能性大。

2.2.2腹瀉的治療 根據《2018 ESMO臨床實踐指南：癌癥患者腹瀉》[14](以下簡稱指南)，伊立替康所致早發性腹瀉可以肌內注射硫酸阿托品0.25～1 mg，并且下一次化療前給予硫酸阿托品0.5 mg肌內注射進行預防。洛哌丁胺作為遲發性腹瀉治療的一線用藥，可作為急性和慢性腹瀉用藥。洛哌丁胺主要作用于腸壁阿片受體，阻止乙酰膽堿和前列腺素釋放，從而抑制腸蠕動，延長腸內容物滯留時間。同時可增加肛門括約肌張力，因此可抑制大便失禁和便急。與腸壁高親和力和明顯的“首關代謝”，使其幾乎不進入全身血液循環。

患者發生早發性腹瀉后，給予硫酸阿托品0.25 mg治療好轉，并在后續化療方案中加入硫酸阿托品0.5 mg作為預防用藥，后續化療中未出現相應膽堿能綜合征癥狀。患者第2次腹瀉口服洛哌丁胺4 mg，以后每2小時2 mg，每日最大劑量不超過16 mg，符合指南要求[14]，患者腹瀉好轉。因為洛哌丁胺的有效性受食物影響，研究表明，飯前30 min服用可能具有更好療效[15]，對此提高生物利用度的同時減少胃腸道反應，建議于飯前30 min服用。并密切關注患者服用洛哌丁胺后不良反應的發生，洛哌丁胺不良反應主要為過敏性休克、麻痹性腸梗阻、意識障礙、神經系統毒性、便血和尿潴留，還有少見的急性腎衰竭、面頸肌陣發性痙攣、嬰兒腦電圖變化以及變態反應等，同時還有近幾年國際上較為關注的在大劑量或長期服用洛哌丁胺后引起的QRS變寬、QTc延長、TdP以及其他心律失常的心臟毒性[16]。同時對患者大量補液，補充電解質，保證每天的液體攝入量在2 200～4 000 mL。患者伴發熱，體溫最高38.3 ℃。《指南》[14]提示，癌癥患者腹瀉的治療方法中抗生素的使用只適用于發熱患者，低血壓、腹膜癥狀、小腸細菌中性粒細胞減少提示生長過度、肛周膿毒癥或中性粒細胞性結腸炎、艱難梭菌感染或其他感染性原因引起的血性腹瀉。患者化療后，曾經發生Ⅱ度骨髓抑制，屬于粒細胞缺乏的高危人群，綜合考慮后給予哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5 g，q8h，靜脈滴注。治療5 d后好轉出院。對于伊立替康所致腹瀉的預防，目前報道雖有多種藥物(谷氨酰胺、碳酸氫鈉、塞來昔布、益生菌、活性碳等)可供選擇使用[17]，但均缺乏有效證據。發生腹瀉后，臨床藥師建議后續化療前給予益生菌和腸道黏膜保護劑預防，并對患者進行用藥教育，告知患者在化療后發生腹瀉應立即返回醫院進行治療，回訪未發生再次遲發性腹瀉。

2.3化療后相關中性粒細胞減少的治療 化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，骨髓抑制是其主要不良反應，不僅延緩化療的進行而且影晌治療效果，甚至可能導致并發癥而危及患者生命。骨髓抑制主要抑制中性粒細胞、白細胞、血小板、血紅蛋白數量，分度有Ⅰ—Ⅳ度。中性粒細胞減少癥是化療藥物所致最主要不良事件，其減少程度和持續時間和患者感染風險甚至死亡風險密切相關[18]。中性粒細胞減少癥是指外周血中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)<2.0×109·L-1。根據中性粒細胞減少的程度，可分為輕度(ANC >1.0×109·L-1)、中度(ANC為0.5×109～1.0×109·L-1)和重度(ANC <0.5×109·L-1)。《腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南》[19]提示，中性粒細胞減少癥的一級預防和治療為給予粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF，含PEG-rhG-CSF和rhG-CSF)，可降低腫瘤患者化療相關的中性粒細胞減少癥的發生率、持續時間和嚴重程度。

該患者在行FOLFIRI聯合西妥昔單化療前3周期出現過Ⅰ/Ⅱ度骨髓抑制，發生Ⅱ度骨髓抑制時給予重組人粒細胞刺激因子注射液 (rhG-CSF) 300 μg，皮下注射。同一化療方案在入院準備行第6個周期化療前患者出現Ⅳ度骨髓抑制，ANC 0.1×109·L-1，體溫最高達39.4 ℃，為重度中性粒細胞減少癥。立即進行rhG-CSF 300 μg，qd，皮下注射，第2天患者ANC為0.5×109·L-1，繼續給予rhG-CSF 300 μg，皮下注射進行治療，第4天檢查患者ANC 4.0×109·L-1，停用rhG-CSF。治療符合文獻[19]可以持續用藥，直到ANC從最低點恢復到正常或接近正常水平(ANC回升至2.0×109·L-1)。該患者為中性粒細胞缺乏伴發熱，文獻[19]中提示首選住院接受經驗性靜脈抗菌藥物治療，其原則是覆蓋可引起嚴重并發癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學培養結果，可以選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物。給予患者哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5 g，q8h進行抗感染治療。待患者ANC，體溫恢復正常后行第6周期化療，化療結束觀察后出院，囑咐患者每周復查血常規。同時在患者出院后對其及時隨訪，關注用藥后情況，根據化療后實際情況考慮是否需要調整藥物劑量。

3 結束語

FOLFIRI方案是晚期或轉移性直腸癌治療中重要的化療方案，聯合西妥昔單抗治療的患者，需要先對其基因型進行檢測，推薦對KRAS、NRAS、BRAF基因野生型患者使用，以保證用藥的療效。該方案中伊立替康所致腹瀉是較常見不良反應。伊立替康嚴重腹瀉伴粒細胞缺乏發熱患者的治療在臨床是較為棘手的問題。因此，藥師應協助醫生對患者的治療過程進行全程管理，以減少伊立替康不良反應的發生，從而保證按時、足劑量化療，提高患者生存率。

志謝：感謝醫院和醫生同事對該論文發表的支持和幫助！