芍藥苷的不同藥效靶點與白芍在方劑中的運用*

劉甜甜，平葉紅，劉珍洪，陳香云，韓雪珍，殷 茵，楊 楨△

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.湖北省中西醫結合醫院，湖北 武漢 430015）

白芍來源于毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的干燥根，主要含單萜及其苷類、三萜類、黃酮類、多糖類及揮發油類成分[1]。芍藥苷（paeoniflorin）是一種單萜類糖苷化合物，為芍藥根中糖苷類物質白芍總苷的主要活性成分。白芍性味苦、酸，微寒，歸肝脾經，具有養血斂陰，柔肝止痛的功效。現代藥理研究表明，芍藥苷是白芍某些功效的物質基礎。白芍臨床主要用于治療血虛、月經不調、脅肋脘腹疼痛以及四肢攣急疼痛，這些主治特點在方劑配伍中大量存在，如桂枝湯、芍藥甘草湯、逍遙散、四物湯、當歸芍藥散、真武湯等。本文以上述6方為例，試從芍藥苷的不同作用靶點分析白芍在不同方劑中發揮作用的相應藥理機制。

1 白芍在桂枝湯中運用：益陰斂營，配伍桂枝調和營衛

《傷寒論》中記載桂枝湯由桂枝（去皮）三兩、芍藥三兩、甘草（炙）二兩、生姜（切）三兩、大棗（擘）十二枚組成，《方劑學》將其功用概括為解肌發表，調和營衛。傳統主治因外感風寒、營衛不和所致的外感風寒表虛證。芍藥酸甘而涼，益陰斂營，在本方中斂固外泄之營陰，與桂枝等量配伍，營衛同治，散中有收，“乃滋陰和陽、調和營衛、解肌發汗之總方也。”（《傷寒來蘇集》）相關研究表明，桂枝湯對汗腺分泌具有雙相調節作用[2]；白芍具有一定的斂汗作用，桂芍不同配比發汗作用的強弱與白芍含量呈一定的負相關性，且桂枝具有促進芍藥苷煎出的作用[3]。芍藥在桂枝湯中發揮益陰斂營的配伍意義，其機制可能與芍藥苷直接或間接抑制汗腺分泌有關。芍藥苷對離子電流的影響，可能構成了影響神經元或神經內分泌功能的部分潛在機制[4]。

此外，桂枝湯的廣泛運用與芍藥苷是腺苷受體1（A1AR）的激動劑有關。腺苷是一種生理核苷，其作為一種類固醇激活G蛋白偶聯的膜受體腺苷受體（adenosine receptors，AR）。AR有 4種亞型，芍藥苷是亞型1的配體。ARs在機體對病理狀態和與功能失衡相關的壓力的反應中起作用，例如能量/氧氣/營養素的供應和需求。內源性腺苷可以在缺氧和其他壓力期間糾正能量不平衡，例如，通過A1AR激活可減慢心率或增加心肌的血液供應。鑒于AR在中樞神經系統和外周中的廣泛分布，增強或抑制AR活性用于與心血管功能、血流量、焦慮、癡呆、帕金森病、疼痛、呼吸、睡眠、炎癥和免疫力相關疾病的治療[5]。這些功效與桂枝湯和營衛、調陰陽的廣泛作用相一致。

2 白芍在芍藥甘草湯中運用：緩四肢攣急疼痛

芍藥甘草湯為《傷寒論·辨太陽病脈證并治上第五》中治療腳攣急的方劑，原方組成為白芍藥、炙甘草各四兩。《傷寒論》原文第29條：“傷寒脈浮……腳攣急……若厥愈足溫者，更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸。”“先作甘草干姜湯，復其陽氣，得厥愈足溫，乃與芍藥甘草湯，益其陰血，則腳脛得伸。”可見，此方治療腿部痙攣疼痛之效甚佳。白芍能夠柔肝止痛，用于治療四肢的攣急疼痛。芍藥苷和甘草次酸是芍藥甘草湯用于緩解疼痛的兩種典型活性成分[6]，芍藥苷具有解痙、鎮痛、抗炎作用。芍藥苷能夠通過抑制脊髓Akt-NF-kB信號通路及小膠質細胞的激活緩解炎癥性疼痛[7]。相關藥理研究表明，芍藥苷通過阻滯NG108-15細胞L型鈣通道，抑制Ca2+電流，抑制高K誘導的離體輸精管緊張性收縮和離體主動脈環的收縮力[4]，從而發揮解痙作用。在鉀通道中，K1.4僅分布于骨骼肌，而芍藥苷可以作用于K1.4，調控骨骼肌的收縮，故可治療骨骼肌的攣縮等病癥，助芍藥甘草湯緩解四肢的攣急疼痛。

3 白芍在逍遙散中運用：疏肝與解郁

逍遙散是有名的疏肝解郁方劑，出自《太平惠民和劑局方》，由甘草（微炙赤）半兩，當歸（去苗，銼，微炒），茯苓（去皮，白者），芍藥（白者），白術，柴胡（去苗）各一兩組成，服用時加燒生姜一塊（切破），薄荷少許。功用疏肝解郁，養血健脾。芍藥具有優秀的疏肝作用，芍藥苷是肝受體（LXR）的激動劑[8]，FXR與膽汁酸合成、膽固醇代謝有關，發揮廣泛的生理病理作用。芍藥苷不僅具有抗高血脂，神經保護和抗肝纖維化作用等作用，而且具有降脂作用，對實驗誘導的大鼠血清總膽固醇、LDL和甘油三酯水平均有明顯的減少[9]。在該大鼠實驗研究中，通過哺乳動物單雜交和瞬時轉染報道分子測定芍藥苷對LXR的活性。結果表明，芍藥苷以劑量依賴方式激活GAL4，大鼠膽固醇7α-羥化酶，磷脂轉運蛋白和ATP結合盒A1基因啟動子[10]。在大量使用芍藥的方劑中，芍藥參與疏肝的作用可能是通過這個途徑實現的。

芍藥顯著的解郁作用同樣已經得到現代藥理學研究的證實。腺苷受體可以調節神經，芍藥苷有優秀的透過血腦屏障的作用，A1AR激動劑芍藥苷可以作用于中樞神經系統，發揮抗焦慮、鎮靜安神[11]、抗抑郁和抗癲癇作用[12]。活化A1AR受體的藥物僅需要達到nM水平的濃度即可。

4 白芍在四物湯中運用：調血

《仙授理傷續斷秘方》所載四物湯：“屬性：凡傷重腸內有瘀血者用此。白芍藥、川當歸、熟地黃、川芎。上等分，每服三錢。水一盞半，煎至七分，空心熱服。”此方在《方劑學》中功用為補血調血，主治營血虛滯證。癥見頭暈目眩，心悸失眠，面色無華，或婦人月經不調，量少或經閉不行，臍腹作痛等，此為營血虧虛，沖任虛損，血行不暢所致。白芍在本方中養血斂陰、止痛，并可活血以助血行，此處主要通過討論芍藥苷的活血作用機制來闡釋白芍在四物湯中的應用。血小板在由血管損傷引起的正常止血過程中發揮關鍵作用，同時是止血刺激引起的病理性血栓形成的發病機制；纖維蛋白凝塊覆蓋受損的血管壁導致血液凝固以停止出血和修復血管損傷，亦是止血的重要因素[13]。芍藥苷能夠抗血小板聚集和抗凝血化合物，從而改善血液循環[14]，這可能是芍藥活血化瘀的部分原理。

值得提出的是，腺苷受體A1AR對心血管意義重大。A1AR可以減慢心率，治療心動過速；可以降低血壓，治療高血壓；可以增加冠脈血流，治療冠心病。這些作用也可以解釋桂枝加桂湯、四物湯對心臟的作用[12]。

5 白芍在當歸芍藥散中運用：止痛

當歸芍藥散方出《金匱要略》，藥物組成：當歸三兩、芍藥一斤、茯苓四兩、白術四兩、澤瀉半斤、川芎半斤（一作三兩），用于治療腹中拘急，綿綿作痛，或脘脅疼痛，或下肢浮腫，小便不利。芍藥在本方的作用主要是緩拘急，止腹痛。現代分子生物學實驗研究表明，Ca2+水平在平滑肌收縮中發揮著重要作用，游離Ca2+水平的增加可引起血管平滑肌收縮，致攣縮性疼痛。芍藥苷可通過抑制L型Ca2+通道以及減少子宮組織PGF2α含量而緩解子宮痙攣等導致的腹痛[15]。此外，腺苷受體A1AR參與腦和脊髓的抑制和保護功能，包括止痛[12]。A1AR的激動劑表現在外周的感覺神經傷害性感受器上，而且作用于免疫細胞和脊髓神經膠質，抑制炎癥，抑制疼痛信號傳導，治療炎性和神經性疼痛[16]。故不難理解芍藥用于本方以緩拘急、止腹痛。

芍藥發揮止痛的作用是多靶點多機制的，這是因為芍藥苷這類小分子作用的靶點具有多樣性的緣故。

6 白芍在真武湯中運用：溫陽行水

真武湯是《傷寒論》中的名方，主治脾腎陽虛、水濕泛濫所致的小便不利，四肢沉重疼痛，浮腫，腰以下為甚，畏寒肢冷以及太陽病發汗太過引起的身瞤動，振振欲擗地。全方由茯苓三兩、芍藥三兩、白術二兩、生姜（切）三兩、附子（炮，去皮，破八片）一枚組成，共奏溫陽化氣利水之功。現代藥理研究發現，真武湯具有強心、利尿、降脂、抗氧化、改善腎功能和平衡水液代謝等諸多作用[17]，這與其溫陽化氣利水的功用相吻合。

芍藥在本方中起到柔肝緩急以止腹痛、斂陰舒筋以解筋肉瞤動、防止附子燥熱傷陰的作用。比較重要的是，《神農本草經》言芍藥能“利小便”，《名醫別錄》亦謂之“去水氣，利膀胱”，這說明芍藥在本方中利小便以行水氣，利水消腫，保護腎臟。實驗研究發現，真武湯能明顯減少阿霉素腎病大鼠尿蛋白、下調腎臟AQP2蛋白的表達并下調其血漿AVP含量，從而改善阿霉素腎病大鼠水鈉潴留狀態[18]。又有實驗研究表明，腎臟的氣化功能減退的原因之一，可能通過增加TNF-α表達，導致AQP1表達的下調，影響了腎臟的重吸收；真武湯能夠逆轉腎陽虛腎衰模型大鼠腎組織病理損傷、上調AQP1的表達并下調TNF-α表達而保護腎臟[19]。高效液相色譜法研究發現，真武湯水提液的HPLC特征圖譜大部分峰歸屬來自于白芍，可推測芍藥苷為真武湯中含量較高的主要成分之一。這些為芍藥在真武湯中溫陽行水的配伍作用提供了依據。

其實，在眾多的利水劑中使用芍藥是罕見的。在腎小球腎炎模型或缺血再灌注的腎炎模型中，在急劇惡化的腎功能情況下，A1AR激動劑可以阻止腎功能的惡化，保護腎單位。A1AR主要在腎臟髓質管狀結構中表達[20]，A1AR拮抗劑在實驗動物和人中誘導利尿和尿鈉排泄[21]，其激動劑的作用相反。那就意味著在腎功能不全的多尿期，使用芍藥是恰當的，符合芍藥酸斂的特性，而浮腫少尿期則不宜。

7 小結

芍藥的有效成分芍藥苷已經有了廣泛深入的研究，芍藥苷是小分子化合物，適應性較強，因而有眾多的作用靶點。目前，最突出的成果是發現芍藥苷是肝受體、K+通道、腺苷受體A1AR的激動劑，因此，可以發揮該通道活化后產生的系列藥理效應，這能夠解釋芍藥在相應方劑中的功效。以上述6方為例，可以發現芍藥的作用與方劑的整體功效是匹配的。當然，中藥方劑的成分復雜，有效成分也不止一個，作用的靶位也多樣化，有關研究還不全面，寄希望在今后的研究中不斷豐富，以更好更深入地理解方劑的治療機制。