呼出氣一氧化氮檢測診斷肺部疾病的研究進展

熊國富，陳科伶 (.四川省第二中醫院呼吸科，四川 成都 60000；.成都中醫藥大學附屬醫院呼吸科，四川 成都 60000)

呼出氣一氧化氮(NO)檢測作為一種無創診斷氣道炎癥狀態和監測抗炎治療反應的方法可以用于呼吸道疾病的診斷、檢測、管理等方面。呼出氣一氧化氮測量簡單，患者接受度好，可重復多次檢測，為傳統呼吸道疾病評估和管理中增加了新的方式。本文就呼出氣一氧化氮檢測在肺部疾病中的研究進展作一綜述。

NO是一氧化氮合酶作用于底物L-精氨酸經氧化生成的氣體信號分子，廣泛存在于人體組織中。呼吸道的NO主要由呼吸道上皮細胞產生，也可以由氣道嗜酸性粒細胞、平滑肌細胞等產生。生理情況下的NO可以舒張血管平滑肌、氣管，但是氣道在炎癥狀態下會產生大量的NO，促使支氣管產生痙攣。NO被認為是一種重要的炎性介質，在氣道炎癥的發生發展中有重要的作用。

1 支氣管哮喘(Bronchial Asthma，BA)

支氣管哮喘是一種以持續存在的慢性氣道炎癥及氣道高反應性為特征的慢性肺部炎性疾病。長期的慢性的炎性反應導致氣道壁損傷氣道黏液分泌增加，氣道壁增厚，氣道重塑。支氣管哮喘以嗜酸性粒細胞為主，還有中性粒細胞型、混合細胞型和少粒細胞型。肺功能檢查是目前臨床最常使用的檢測哮喘控制狀況的方法，肺功能中的FEV1%是反應呼吸道阻塞的主要指標之一，并可以以此評價哮喘的發作嚴重程度和分級。肺功能測定和氣道炎性反應并沒有相關性，但是哮喘的臨床癥狀、嚴重程度、治療效果及轉歸與氣道炎性反應有相關性[1]。FENO不僅可以作為反應氣道嗜酸性炎性反應的間接指標，更重要的是可以作為類固醇治療反應的間接指標[2]。FENO測定值可隨著氣道炎性反應的變化而變化，能及時反應支氣管哮喘的發生、發展及控制情況，具有較高的臨床診斷價值，值得在臨床中推廣應用。

國外有研究推薦FENO檢測代替支氣管激發試驗，他們對26項研究進行了系統的回顧和meta分析結果表明，該方法具有良好的檢測性能特異性、DORs和曲線下ROC面積[3]。國內有研究將55例哮喘患者與53名同期非哮喘患者比較其FENO測定值、外周血嗜酸性粒細胞數目以及肺功能FEV1%，哮喘組的患者FENO測定值與外周血嗜酸性粒細胞數目均顯著高于非哮喘組，且差異具有統計學意義，此研究認為FENO可以成為診斷哮喘的敏感標志物。在該項研究中心，FENO測定值水平和外周血嗜酸性粒細胞數目存在正相關性，研究人員認為，FENO聯合外周血嗜酸性粒細胞數目可以更有效的檢測患者對糖皮質激素的治療反應，這與多項國外研究一致[4-6]。此外，該研究同時指出哮喘組和非哮喘組的肺功能檢測并無統計學差異，表明肺功能很可能和氣道炎性反應程度無明確關系，FENO對于哮喘患者而言是一個獨立的炎性指標。由于哮喘患者同時具有氣道炎性反應和氣道受阻表現，FENO雖然能夠反應患者氣道的炎性反應程度，但是無法檢測出氣道阻塞情況，因此在檢測哮喘呼吸道阻塞程度時FENO 不能代替肺功能檢測[1]。

在過敏性咳嗽、嗜酸粒細胞性支氣管炎和咳嗽變異性哮喘的患者中可以觀察到這部分患者的FENO會明顯升高，對糖皮質激素和抗過敏藥物的治療反應較好。尤其是對呼出氣一氧化氮水平持續上升患者，能夠準確地反映嗜酸性粒細胞性氣道反應，具有理想的重復性[7]。美國胸科協會發布的指南中認為對于當FENO值>50 ppb時可以確定患者存在氣道的嗜酸性炎性反應。同時，當患者前一次測量的的FENO值>50 ppb，同時伴有第二次檢查時增加幅度超過20%時，可以認為該患者的FENO 值明顯增加。或者當患者的FENO值<50 ppb，但第二次檢查時FENO值增加超過10 ppb，可以認為患者的FENO值是明顯增加的[2]。我國有學者在分析109例哮喘患者后提出以41 ppb為診斷界值時，誤診率漏診率之和最小[8]。也有學者提出不同意見，一項在全面收集探討FENO診斷哮喘的相關文獻后的薈萃分析中提出FENO診斷哮喘的敏感度較低，特異性和總體診斷效能中等，但是在該文也提出臨床上，FENO可用于輔助診斷哮喘、減少哮喘的漏診的風險[9]。

2 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)

慢性阻塞性肺疾病是臨床上常見的慢性氣道炎性反應型疾病，臨床特征是不可逆的氣流受限。主要表現是反復咳嗽咯痰氣促，肺功能下降，慢性阻塞性肺疾病急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素。COPD是一種臨床常見的呼吸系統疾病，多種炎性介質同時參與了氣道的病理生理變化。與哮喘不同，COPD患者呼吸道是以中性粒細胞浸潤為主的炎性反應反應。糖皮質激素有明顯的抗炎作用，但是因為其巨大的副作用比如骨質疏松和感染風險增加限制了糖皮質激素在COPD患者中的長期應用。FENO檢測可用于判斷慢性阻塞性肺疾病患者的病情。慢性阻塞性肺疾病的患者病情穩定時，FENO檢測值一般正常，急性加重時，FENO檢測往往也會升高，在急性加重期使用激素治療后FENO值再次下降，因此對于慢性阻塞性肺疾病癥狀加重的患者，及時進行FENO檢測也有助于盡早發現炎性反應的發展變化，盡快改變治療方案避免出現疾病的進一步加重。

多項研究表明FENO和嗜酸性粒細胞浸潤有著密切關系，哮喘主要是以嗜酸性粒細胞為主要效應細胞，也有少部分中性粒細胞型哮喘，但COPD是以中性粒細胞為主要效應細胞的一類肺部疾病。且COPD 的炎性反應以小氣道為主，而哮喘相關的氣道炎性反應主要集中在中央氣道，故COPD 患者的FENO 值往往低于哮喘患者[10]。選擇慢性阻塞性肺疾病患者、哮喘患者各120例以及120名健康志愿者，均測定FENO值。慢性阻塞性肺疾病患者、哮喘患者、健康志愿者的FENO測定值分別為(25.8±15.6)ppb、(64.1±51.8)ppb、(18.8±7.3)ppb，慢性阻塞性肺疾病患者和哮喘患者的FENO值與健康志愿者比較差異均有統計學意義，慢性阻塞性肺疾病患者與哮喘患者的FENO測定值比較差異有統計學意義。該研究較為直觀地表現出COPD患者的FENO值明顯低于哮喘患者，但是仍高于健康人群，故FENO值可以提供良好的鑒別依據[11]。

上海一項研究提出在COPD患者中檢測FENO不僅可以判斷COPD患者氣道炎性反應程度，也可以根據FENO值判斷患者對糖皮質激素的治療反應。該研究中納入70名COPD患者，分析外周血中嗜酸性粒細胞和中性粒細胞水平以及FENO和肺功能檢測，根據COPD癥狀評估患者病情嚴重程度。治療前的COPD患者血中嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的水平均顯著高于正常對照組，肺功能檢測水平顯著低于正常組。COPD患者的FENO水平與嗜酸性粒細胞和中性粒細胞水平呈顯著正相關，與肺功能檢測結果呈顯著負相關。此研究發現，COPD患者經治療后雖然炎性指標下降，但是仍然遠高于正常對照組水平，也就是說對于治療后病情處于穩定期的COPD患者，即使其臨床癥狀和肺通氣功能指標正常，患者實際上仍然存在著氣道炎性反應。FENO值的前后變化可以提示COPD患者氣道炎性反應的減低程度，該研究認為相對肺功能而言，FENO是檢測COPD患者氣道炎性反應程度更敏感的實驗室指標，FENO和肺功能檢測互為補充，有助于評價COPD患者的治療效果[12]。

目前，FENO在COPD患者中水平變化意義存在爭議，普遍認為FENO在慢性阻塞性肺疾病中檢測意義有限。但是值得明確的是，FENO可以監測COPD患者的氣道炎性反應程度和對類固醇的治療的反應，測定FENO值可以給COPD患者的疾病管理提供良好的依據。

3 慢性阻塞性肺疾病-支氣管哮喘重疊綜合征(Asthma COPD overlap syndrome，ACOS)

哮喘和慢性阻塞性肺疾病都會造成患者氣道阻塞，且支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病可以并存，從而形成慢性阻塞性肺疾病-支氣管哮喘重疊綜合征。這類患者病情發展快，病死率高，臨床表現主要為氣流受限、氣道高反應性同時存在，而這兩種癥狀又是哮喘患者和COPD患者的典型癥狀，該類患者的氣道炎性反應兼具COPD 及哮喘的特征。臨床中常采用肺功能指標、支氣管舒張試驗來篩查這類患者，然而篩選范圍有限，誤診、漏診率較高。

COPD患者中有一部分為長期吸煙的患者，吸煙能干擾COPD患者FENO值的檢測。吸煙常常會導致FENO值降低，吸煙會掩蓋COPD 疾病進展時FENO值的增高，對疾病的自然病程及預后會產生不利的干擾。有研究將200名患者分為：哮喘組、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺病-哮喘重疊綜合征和健康對照組，根據吸煙情況將四組內人群劃分為吸煙者與不吸煙者組，比較四組間FENO值、肺功能指標，同時比較四組內吸煙、不吸煙者的FENO值；將每組吸煙者的吸煙指數與FENO值進行相關性分析。觀察患者的FENO和肺功能指標。觀察結果顯示ACOS組與哮喘組的FENO值明顯高于COPD 組與對照組，ACOS 組、COPD 組的FEV1/FVC 顯著低于哮喘組。與前文論述相同，ACOS患者的FENO值高于COPD患者，且ACOS患者的肺功能水平低于哮喘患者。該觀察試驗還分析了COPD 組、ACOS 組中的吸煙者和非吸煙者，觀察結果表明吸煙者FENO值均明顯低于不吸煙者。COPD 組吸煙指數與FENO值呈明顯負相關，提示在COPD患者合并吸煙危險因素時，用FENO值評估氣道炎性反應會導致低估其實際水平，誤導臨床醫生對患者病情的評估及后續治療。吸煙導致患者FENO值降低的原因至今尚無統一認知，考慮可能存在以下幾種機制：①吸煙可產生較高濃度一氧化氮，進而抑制一氧化氮合成酶，減少內源性一氧化氮形成；②吸煙患者因氧化應激消耗掉部分一氧化氮，從而導致FENO測量值偏少；③吸煙主要引起氣道的中性粒細胞增多，引起嗜中性粒細胞氣道炎性反應。④吸煙導致呼吸道上皮細胞黏膜壞死脫落，導致一氧化氮合成酶的數量減少[10]。

國內有研究將101例COPD患者按照 GOLD分級分為輕度組9例、中度組35例、重度組36例、極重度組21例,同期25例體檢健康者為對照組,檢測并比較其FENO水平;與合并哮喘(即ASOD患者)和未合并哮喘的COPD患者相比較；比較應用糖皮質激素與未應用糖皮質激素的COPD患者的FENO值；比較從未吸煙、未戒煙與已戒煙的COPD患者FENO增高率。結果提示COPD組患者FENO水平遠高于健康者，但輕度組、中度組、重度組和極重度組之間差異無統計學意義； ASOD患者FENO增高明顯大于未合并哮喘者;未應用糖皮質激素治療者FENO增高率明顯高于應用糖皮質激素治療者且差異具有統計學意義；從未吸煙、未戒煙、已戒煙的COPD患者，其FENO增高率的差異比較并無統計學意義。FENO可較好反映氣道慢性炎性反應,有助于評價糖皮質激素治療效果,可能有助于COPD合并支氣管哮喘重疊綜合征的診斷[13]。陳曉蛟等人將ACOS患者60例、哮喘患者60例、COPD患者60例作為研究對象，測定其FENO、血清總IgE、外周血嗜酸性粒細胞百分比和肺功能水平。研究結果表明，ACOS患者的FENO、血清總IgE、外周血嗜酸性粒細胞百分比水平明顯低于哮喘患者，而ACOS患者的FENO、血清總IgE水平明顯高于COPD患者。這提示ACOS患者的氣道炎性反應程度明顯低于哮喘患者，同時又明顯高于COPD患者。此外，ACOS患者的FEV1%、FEV1/FVC%水平明顯低于哮喘患者，但與COPD患者對比無明顯差異，說明ACOS患者和COPD患者的氣流受限程度差異不大[14]。同時也有學者認為FENO與肺通氣功能聯合應用有助于ACOS與其他慢性阻塞性氣道疾病的鑒別診斷;對于FENO顯著升高的老年COPD患者應注意有無ACOS可能[15]。

4 結語

呼吸道炎性反應的病因非常復雜，普通感冒、支氣管炎可引起呼吸道炎性反應，感染也會引起呼吸道炎性反應。在臨床上，檢測呼出氣中一氧化氮有助于尋找氣道炎性反應的病因，為臨床診療提供依據。FENO應用最多的是哮喘的診斷和治療，為判斷哮喘病情控制的情況，患者可以在治療期間反復多次測量FENO值來判斷治療反應，決定哮喘患者吸入激素是否可以減少劑量，這樣的臨床監測使病情更加客觀準確，也更為有效地預測哮喘急性發作的可能性。比如對于慢性阻塞性肺病-哮喘重疊綜合征的患者，這部分患者誤診、漏診率較高，但是從臨床檢測中可以觀察出這部分患者檢測的FENO值較單純的哮喘患者低，但較單純COPD的患者FENO 值高。也就是說FENO檢查可以提供鑒別診斷依據，方便臨床醫師從哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中篩選出這部分患者，改變患者的治療方案進而改善患者的預后。

FENO作為直接反應炎性反應的指標，過敏性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流、肥胖、吸煙、富氮飲食等均可影響FENO水平。如果適用FENO評估患者氣道炎性反應控制情況，需要排除以上因素[16-17]。FENO檢測具有定量、無創、簡單安全等優點，并且有較高的敏感性和特異性，且患者接受度好，便于重復多次測量，具有巨大的臨床應用潛力。