格列齊特固體制劑增溶技術(shù)研究進(jìn)展

王林杰，高 嵩，王媛媛，紀(jì) 昕

(1.中國石油大學(xué)勝利學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，山東 東營 257000；2.電子科技大學(xué) 光電科學(xué)與工程學(xué)院，四川 成都 610054；3.山東科技大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，山東 青島 266590；4.東營市廣饒街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，山東 東營 257300)

格列齊特是第二代口服磺脲類藥物，能選擇性地作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌，對(duì)治療非胰島素依賴性糖尿病(Ⅱ型)有很好的效果[1-2]，并能一定程度上抑制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，臨床應(yīng)用非常廣泛[3]。但它屬于BCS Ⅱ類藥物，溶解度較低，嚴(yán)重影響其溶出度和生物利用度[4]。本文通過對(duì)諸多文獻(xiàn)研究的梳理，歸納總結(jié)了格列齊特固體制劑增溶技術(shù)研究進(jìn)展，以期對(duì)格列齊特固體制劑研發(fā)及臨床用藥有所指導(dǎo)。

1 固體分散體

固體分散體是藥物與親水性載體結(jié)合，抑制晶格生長呈現(xiàn)無定形狀態(tài)，進(jìn)而增大藥物溶解度和生物利用度的技術(shù)[5]。歷經(jīng)多年發(fā)展，固體分散體已然成為最為普遍的固體制劑增溶技術(shù)。Febriyenti(2019)等[6]以PVP K30和PEG6000 的1∶1組合物作為親水性聚合物，使用溶劑揮發(fā)法制備固體分散體。PXRD、FT-IR、DSC和SEM結(jié)果表明，格列齊特分子以無定形狀態(tài)分散在聚合物中，且分子間無氫鍵作用。溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制備固體分散體后，格列齊特的溶出度相對(duì)于純藥物增加了5倍。Subrata Paul(2019)等[7]采用溶劑揮發(fā)法，以親水性煅燒氧化硅顆粒 (Aerosil?380)為載體制備了固體分散體，并利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究了新研制劑的降血糖能力。結(jié)果表明，制備固體分散體后，格列齊特以無定形狀態(tài)與載體以分子間氫鍵結(jié)合，且藥物溶出度增加了10倍。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，新制固體分散體能將小鼠血糖值降低64%，而市售藥物只能降低37%，制備固體分散體后極大增加了格列齊特的藥效和生物利用度。雖然固體制劑技術(shù)可以明顯增加難溶藥物的溶解度和溶出度，但過多聚合物使用導(dǎo)致的制劑老化問題仍無法根本消除[8]，亟待后期研究解決。

2 包合物

包合物為一種特殊的絡(luò)合物，它由一種分子部分或全部包合于另一種分子的空穴內(nèi)而形成[9]。目前，應(yīng)用于格列齊特的包合物材料主要是β-環(huán)糊精。β-環(huán)糊精為兩親性物質(zhì)，為非極性筒狀空腔結(jié)構(gòu)[10]，其外部呈親水性，但能在疏水性內(nèi)核中包裹疏水性藥物而形成包合物。藥物與環(huán)糊精形成包合物后，由于環(huán)糊精外部親水性的作用，會(huì)極大的增加格列齊特溶解度和溶出度，進(jìn)而提高其生物利用度。Sapkal(2007)等[11]對(duì)制備格列齊特-β-環(huán)糊精包合物的常用方法進(jìn)行分析，以期找到可用于工藝放大的制備方法。作者分別用直接混合法、捏合法和共沉淀法對(duì)小量和大量格列齊特、β-環(huán)糊精進(jìn)行處理，并對(duì)其進(jìn)行紅外、X射線衍射和溶出測定。結(jié)果表明，捏合法和共沉淀法成功制備了包合物。但若需處理更多藥物量，捏合法更加節(jié)省時(shí)間，且其回收率為98.76%，大于共沉淀法的回收率(92.05%)。因此，在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)可優(yōu)先選用捏合法。Lo(2006)等[12]用液-液萃取法和中和法分別制備了格列齊特-β-環(huán)糊精包合物，并對(duì)兩種包合物的溶出性質(zhì)進(jìn)行比較。從FTIR和DSC圖譜可知，兩種方法都成功制備了包合物。溶出試驗(yàn)表明，兩種方法制備的包合物的溶出度都大于其物理混合物和格列齊特的溶出度，且采用液-液萃取法制備包合物的溶出度大于中和法。

3 聚合物膠束

兩親性高分子材料自組裝形成的能量穩(wěn)定狀態(tài)的分子有序聚集體稱為聚合物膠束[13]。制備聚合物膠束的高分子材料具有兩親性，其親水段和親油段在溶劑中逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)典的殼-核結(jié)構(gòu)，親脂型藥物可以裝載到“核”中包封載運(yùn)。聚合物膠束具有尺寸小、緩釋、靶向作用和穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)[14]，親油段基團(tuán)可以抑制難溶性藥物重結(jié)晶，增大藥物溶出度和生物利用度。Laha(2019)等[15]以支鏈淀粉改性硬脂酸乳為兩親性共聚物，制備殼-核結(jié)構(gòu)雙親體系，并用光散射技術(shù)表征的膠束粒度分布。結(jié)果表明，制備的共聚物粒度為納米級(jí)，格列齊特包埋在親油性內(nèi)核中，明顯增加了格列齊特藥物溶出，而且該共聚物微球還能延長藥物釋放持續(xù)時(shí)間，為長時(shí)間監(jiān)控血糖值提供可能。

盡管利用聚合物膠束技術(shù)提高難溶性藥物溶出的研究有很多，但能工藝放大供給生產(chǎn)的卻很少。主要原因有兩點(diǎn)：一是聚合物膠束遇水極不穩(wěn)定，生產(chǎn)和運(yùn)輸條件難以控制；二是該劑型受臨界膠束濃度影響而濃度很低，很難包封更多藥物。雖然凍干和包材技術(shù)的革新降低了環(huán)境對(duì)制劑的影響，但低載藥量和長時(shí)間的制劑穩(wěn)定性仍無法解決，技術(shù)的完善仍需我們不斷努力。

4 雙分子層骨架包封

雙分子層骨架包封系采用合適的雙分子層狀材料對(duì)難溶性藥物進(jìn)行固定和運(yùn)載。目前，主要采用的載體為層狀雙金屬氫氧化物。該載體為層狀陰離子化合物，又稱類水滑石化合物，能為藥物提供緩釋、控釋效能，提高溶解度。其層間陰離子具有可交換性且晶粒尺寸分布可調(diào)控[16]，是一種優(yōu)良的生物活性分子的多功能性包封材料，在制藥和化妝品領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用前景。層狀雙金屬氫氧化物作為藥物載體研究起步較晚，但是Conterosito(2013)等[17]已經(jīng)成功使用層狀雙金屬氫氧化物包載格列齊特藥物分子。新載體為Zn-Al和Mg-Al金屬組合物，藥物分子處于載體內(nèi)層。PXRD、FT-IR和DSC研究結(jié)果顯示，層狀雙金屬氫氧化物載藥體系具有較高的化學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性，且能一定程度上穩(wěn)定包封藥物。

目前雖已有相關(guān)研究探究了骨架體系載藥的可行性，但在載體毒性、藥物分子在骨架中的形態(tài)和包封率、制劑溶出增強(qiáng)或緩釋作用方面并無深入研究，也未對(duì)制劑穩(wěn)定性和原輔料相容性做后期實(shí)驗(yàn)，亟待后期研究解決。

5 原位微粉化技術(shù)

藥物晶體粒徑的減小可以增大顆粒比表面積，進(jìn)而改善藥物溶出。在格列齊特制劑開發(fā)過程中，我們一直采用球磨機(jī)、氣流粉碎機(jī)等機(jī)械設(shè)備對(duì)其進(jìn)行物理研磨粉碎，但是得到的微粉粒度分布不均且容易團(tuán)聚。為了解決上述問題，可采用化學(xué)法使藥物重結(jié)晶以控制晶體粒徑，得到微米級(jí)的藥物晶體。Talari, R(2010)[18]分別采用了溶劑變換法和pH變換法對(duì)格列齊特進(jìn)行重結(jié)晶微粉化處理，以增加其溶出度和生物利用度。粒度結(jié)果表明，溶劑變換法和pH變換法制備的晶體尺寸分別比原晶體降低了30倍和61倍；體外溶出數(shù)據(jù)表明，微粉化后的體外溶出速率得到了明顯的提高；由小鼠藥-時(shí)曲線可知，在小鼠服用格列齊特后，溶劑變換法和pH變換法制備微晶的降糖效果相對(duì)于原藥分別提高了12.49%和21.04%。Varshosaz(2008)等[19]用溶劑變換法成功對(duì)格列齊特進(jìn)行了重結(jié)晶微粉化處理。作者以羥丙甲纖維素為穩(wěn)定劑，并對(duì)得到的重結(jié)晶溶液凍干以得到微粉化藥物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，晶體形狀由棒狀并為菱形或立方形，且與原晶體相比，微粉化后晶體的顆粒尺寸降低了50倍。PXRD結(jié)果表明，微粉化晶體的結(jié)晶度相對(duì)于原晶體有了明顯降低，15min溶出度增加至原晶體的4倍。

6 自乳化藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)

自首個(gè)自微乳化制劑(SEDDS，Self-Emulsifying Drug Delivery System)—環(huán)孢霉素上市以來，人們對(duì)自乳化系統(tǒng)的研究熱情空前高漲。自乳化系統(tǒng)是指由油相、助溶劑和表面活性劑發(fā)生自乳化作用后生成的均一穩(wěn)定的乳狀液，目前已知的自乳化系統(tǒng)有自微乳化和自納米乳化載藥系統(tǒng)。自乳化系統(tǒng)能將藥物以分子狀態(tài)穩(wěn)定包載在乳劑中，乳滴間的靜電斥力可使乳劑以微米或納米粒徑分散，提高難溶性藥物溶解性。Dash(2015)等[20]用Captex 355為油相，Solutol HS15為表面活性劑和Imwitor 988為助表明活性劑成功制備了格列齊特自微乳化藥物運(yùn)載系統(tǒng)。PXRD、DSC和SEM結(jié)果顯示，自乳化系統(tǒng)為均一穩(wěn)定的無定形球狀物，微球粒徑為29.4 nm。溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，自微乳化系統(tǒng)的溶解度是原料藥的1367倍。同樣的，Agrawal(2015)等[21]以卵磷脂、吐溫80和Transcutol P為油相成功制備了格列齊特自乳化系統(tǒng)。結(jié)果表明，格列齊特分子以無定形狀態(tài)分散在自乳化系統(tǒng)中，極大提高了藥物的釋放度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，新制制劑的血糖控制效果明顯優(yōu)于市售制劑，有應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的可行性。

7 結(jié)語

隨著人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率越來越高且有了年輕化的趨勢，格列齊特作為一種高效的Ⅱ型糖尿病治療藥物依然具有極高的研究價(jià)值。雖然我們應(yīng)用了許多制劑技術(shù)用于改善格列齊特的溶解性，但上述技術(shù)手段也存在很多問題，如固體分散體載體老化、膠束的不穩(wěn)定等，工藝放大至生產(chǎn)層面仍很難實(shí)現(xiàn)。但是，格列齊特的高效和低并發(fā)癥優(yōu)勢，使該藥物在短時(shí)間內(nèi)很難被替代，制劑工作者仍在努力尋求新技術(shù)和新材料以解決現(xiàn)有問題，科技的發(fā)展永無止境。