PD-1抑制劑作為治療非霍奇金淋巴瘤新靶點的療效展望

胡 雷 張 瑞 毛 露 Dirk Hermann 陳艾東，

1 貴州省貴陽市婦幼保健院 550003； 2 南京醫科大學； 3 東南大學附屬中大醫院； 4 西德腫瘤研究中心

程序性細胞死亡1(PD-1)途徑干預，因其在實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤中取得令人鼓舞的療效而獲得2018年生理學和醫學諾貝爾獎， PD-1抑制劑是第一個獲得FDA批準的組織和組織學不可知的藥物類別。淋巴瘤是一組異質性惡性腫瘤，在美國年發病率在80 000～136 000之間[1-2]。盡管它們在淋巴組織中有共同的起源，但淋巴瘤的臨床過程和快速侵襲性方面，差異很大[3]。盡管與實體瘤相比，許多形式的非霍奇金淋巴瘤預后良好，但侵襲性亞型治療效果不好，許多患者經歷復發，對挽救性化療的反應往往很差，最終死于此階段。PD-1抑制劑最初作為實體瘤的治療出現，然而，很多證據表明其對包括非霍奇金淋巴瘤在內的多種血液系統惡性腫瘤有效[4-5]。本文系統闡述PD-1抑制劑對各種類型非霍奇金淋巴瘤的療效和不良反應，綜合評判這些藥物在非霍奇金淋巴瘤治療中的作用，為臨床治療提供參考。

1 PD-1抑制劑的抗腫瘤作用

PD-1在調節針對感染和惡性腫瘤的免疫應答中起重要作用。在急性病毒感染期間，幼稚抗原特異性CD8+T細胞被激活，增殖并分化成效應CD8+T細胞，一旦感染被清除，其中大部分都會發生凋亡，盡管有些變成記憶細胞[6]。然而，在慢性感染中，T細胞失去了效應功能。重要的是，這些耗竭的T細胞過表達PD-1，PD-1阻斷抗體可以恢復效應功能[7]。類似于慢性感染，各種類型的人類癌癥使用PD-1來逃避免疫系統，并阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，導致以T細胞依賴性方式降低的免疫逃逸[8]。靶向該途徑的單克隆抗體現已被批準用于治療多種惡性腫瘤。

2 PD-1作為非霍奇金淋巴瘤治療新靶點

2.1 慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL) CLL細胞表達PD-1和PD-L1，臨床前數據顯示PD-1/PD-L1與抗PD-L1抗體相互作用的阻斷使免疫效應功能正常化，并阻止小鼠模型中的CLL發展[9]，為臨床研究奠定了基礎。 Pembrolizumab對25名患有復發或難治性CLL的受試者進行了2期臨床試驗，其中包括9名患有Richter轉化(RT)的受試者。在RT患者中，有1例CR(11%)，3例PR(33%)，3例病情穩定(33%)，2例患有進展性疾病，總有效率(ORR)為44%[10]。

2.2 濾泡性淋巴瘤(FL) 已報道在濾泡性淋巴瘤中對PD-1靶向治療的反應，nivolumab治療復發或難治性血液系統惡性腫瘤的1期研究，包括10例復發性FL患者，這些患者接受過三次治療的中位數。 ORR為40%(4/10)[11]。 2期Checkmate-140試驗，將尋求證實nivolumab單藥治療對于CD20抗體和烷化劑(NCT02038946)失敗的FL患者的療效。其他正在進行的研究將評估新診斷和復發FL中的nivolumab組合。pembrolizumab聯合利妥昔單抗的2期研究的初步結果也顯示出有希望的結果(NCT02446457)。 27名患者中，15名患者的中期分析顯示ORR為80%，CR率為60%。在患有復發或難治性FL或DLBCL的患者的1期試驗中，研究了PD-L1抑制劑atezolizumab與obinutuzumab的組合療法。3名FL患者的初步結果顯示1例PR(33%)[12]。 FL正在進行2期擴增隊列研究(NCT02631577)。

2.3 彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和其他B細胞NHL 初步試驗顯示PD-1抑制劑對DLBCL的療效有限。 11例患有復發或難治性DLBCL的患者被納入nivolumab單藥治療的1期研究，以及10名患有其他B細胞淋巴瘤的患者。在DLBCL患者中，ORR為36%。第二組患者接受nivolumab與抗-CTLA-4抗體ipilimumab的組合，包括15名患有B細胞NHL的患者(10 DLBCL，5FL)。觀察到三個部分反應(20%)。正在進行的進一步研究包括CheckMate[13]，該研究已招募了161名患有復發或難治性DLBCL的患者接受nivolumab單藥治療。評估nivolumab與化學療法或其他新型靶向療法組合的1期和2期研究也在進行中。有趣的是，最近的研究表明DLBCL患者PD-L1的差異表達。與EBV相關或具有活化B細胞(ABC)表型的區域的腫瘤，具有比其對應物更高的PD-L1表達。還顯示DLBCL中的PD-L1表達與較差的總體存活率相關，表明PD-L1表達是不良的預后標志物。然而，這些觀察結果發生在未接受PD-1抑制劑治療的患者身上。因此，這些患者的結果是否隨著針對PD-1的藥物引入其治療方案而改變，仍有待觀察[12-13]。

2.4 T細胞淋巴瘤 T細胞淋巴瘤(TCLs)占所有NHL的15%，但由于其侵襲性過程，頻繁的復發和有限的靶向選擇，預后明顯更差。對一線化療的總體反應率通常在50%的范圍內，復發作為經驗法則。與其B細胞對應物一樣，TCL可能與EBV相關，并且許多過表達PD-1107-109。鑒于PD-1和PD-L1均可在T細胞表面表達，靶向PD-1途徑在該組淋巴瘤治療中很有開發潛力。共有23例患有復發/難治性TCL的患者被納入血液系統惡性腫瘤中nivolumab的1期研究：13例蕈樣真菌病(MF)、5例外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、2例Sezary綜合征、3例其他非CTCL(皮膚T細胞淋巴瘤)， 87%的患者接受過2次或更多次治療。這組患有TCL的患者的ORR為17%，MF患者中有2例PR(15%)，PTCL患者中有2例PR(40%)。在24例復發/難治性MF和Sezary綜合征患者中，pembrolizumab的2期研究的初步結果顯示，1例CR和8例PR的ORR為38%。 6例患者的皮膚病改善率達到90%或更高，但有6例患有Sezary綜合征的患者，治療后出現免疫介導的光敏性皮炎[13-14]。在侵襲性TCL中研究了PD-1抑制劑，包括NK/T細胞淋巴瘤和HTLV相關的T細胞白血病/淋巴瘤。有希望的是，回顧性病例系列的7例復發或難治性NK/T細胞淋巴瘤患者接受pembrolizumab治療，治療7個周期后報告為100%ORR。 nivolumab在復發/難治性PTCL和HTLV相關T細胞白血病/淋巴瘤中的2期研究正在進行中。 PD-L1抑制劑durvalumab和avelumab也在TCL中進行研究，作為單一藥劑和與現有治療組合[15]。

3 PD-1治療的不良反應

腫瘤學領域的綜合經驗表明，靶向PD-1或PD-L1的單克隆抗體具有良好的耐受性。實體瘤中已知的不良事件概況在血液系統惡性腫瘤中也是一致的，包括自身免疫介導的甲狀腺功能減退癥、發熱、皮疹、腹瀉和中性粒細胞減少。報告的最常見不良事件是皮疹和胃腸道癥狀，影響19%～26%的患者。偶爾，患者可能有更嚴重的副作用，如自身免疫性心肌炎、肺炎、結腸炎、肝炎和垂體炎，盡管這些尚未在非霍奇金淋巴瘤中報道，可能是由于到目前為止治療的患者數量有限[15]。用PD-1拮抗劑作為單一療法治療的患者中有6%發生3/4級不良事件。然而，當PD-1拮抗劑與CTLA-4拮抗劑ipilimumab[16]聯合使用時，不良事件的發生率顯著增加。大多數不良事件發生在治療的前12～14周，盡管它們可以在任何時間發生。除內分泌病外，大多數報道的事件均在5周內消退。

在移植環境中，已報道在異基因干細胞移植之前或之后接受PD-1抑制劑的患者中移植物抗宿主病(GVHD)的發生率增加[17]。對31例在異基因干細胞移植后接受PD-1抑制劑的患者進行了一項回顧性研究，結果發現17例(55%)發生了治療后出現的GVHD，其中9例為3/4級急性或嚴重慢性GVHD。這些患者中只有2例完全對GVHD治療有反應，大多數患者需要多次全身治療GVHD。鑒于干細胞移植是經常用于治療淋巴瘤的治療方式，這尤其令人擔憂。需要進一步的研究來確定PD-1抑制劑在骨髓移植環境中的最佳時機和用途，以及與使用PD-1抑制劑相關的GVHD的最佳管理。

4 結論和展望

PD-1抑制劑代表了淋巴瘤和腫瘤學領域的一大進步。雖然初始反應率令人印象深刻，但單一藥物PD-1抑制的功效在每種淋巴瘤亞型之間廣泛不同，并且缺乏預測反應或抗性的可靠生物標志物。在最初的小試驗中，侵襲性淋巴瘤如PTL、PCNSL和NK/T細胞淋巴瘤的高反應肯定值得進一步研究。然而，廣泛抑制PD-1途徑無法治愈大多數非霍奇金淋巴瘤患者。目前正在研究針對其他免疫檢查點和激活劑的藥物。例如，藥物靶向NK細胞上的殺傷免疫球蛋白受體(kir)，即所謂的“NK-檢查點抑制劑”[18-19]。另外，Toll樣受體激動劑和樹突細胞疫苗試圖改善腫瘤抗原的呈遞，以增加T細胞和B細胞免疫應答的幅度和特異性。正在進行臨床前研究，使用腫瘤特異性蛋白質作為合成肽疫苗與檢查點阻斷相結合，允許通過抗PD-1療法增強個性化癌癥特異性疫苗[19-21]。當然任何癌癥治療的目標都是治愈，PD-1拮抗劑是否有顯著的治愈率，還有待大樣本和多中心的系統觀察。