肺栓塞合并侵襲性肺煙曲霉菌感染患者的藥學監護

吳丹丹 李光強 孫紹偉 李新新 藺婷婷 宋 征

濱州醫學院附屬醫院藥學部，山東省濱州市 256600

肺動脈栓塞是因堵塞肺動脈或其分支而導致肺循環障礙的心血管系統急癥，其病死率僅次于惡性腫瘤和心肌梗死。肺曲霉菌病是指曲霉菌侵犯深部肺組織引起的真菌感染性疾病，隨著高效廣譜抗生素及激素的普遍應用，發生肺曲霉菌病感染的患者逐年增加。近期我院接連發現2例肺栓塞合并曲霉菌感染的病例，患者病情危重，臨床藥師對該類患者進行了重點監護，現將患者藥物治療過程中的監護要點報道如下，為肺栓塞合并曲霉菌感染患者的合理用藥提供依據。

1 病例資料

1.1 病例1 患者男性，71歲。因“發熱、咳嗽、胸悶35d”于2018年1月18日入院。患者入院后完善相關檢查，診斷為肺部感染、肺栓塞。其他輔助檢查示中性粒細胞絕對值6.9×109/L；D-二聚體5.38mg/L FEU；C反應蛋白67.3mg/L；降鈣素原0.56ng/ml；國際標準化比值(INR)1.16。G試驗+GM試驗：真菌D-葡聚糖定量>600pg/ml，曲霉菌定量：0.47 g/L。患者肺栓塞合并肺部感染診斷明確，入院第3天，口服華法林鈉片3mg，1次/d；那屈肝素鈣4 100IU皮下注射，每12h給藥1次，給藥1d；當日測得INR為1.16。同時給予頭孢曲松和復方磺胺甲噁唑抗感染。入院第5天，患者仍有發熱、咳嗽、咳痰等癥狀，行痰培養及相關檢查，結合患者肺部CT，雙肺多發片狀影，考慮“真菌感染”可能性較大，加用注射用伏立康唑，抗真菌治療方案：負荷劑量：6mg/kg，維持劑量4mg/kg，頻次均為q12h，當日INR為2.04，建議密切監測INR。入院第8天，痰培養“煙曲霉菌”，患者一般情況尚可，體溫基本恢復正常，繼續當前抗感染治療方案。患者入院第9天(即華法林與伏立康唑聯合應用第5天)，INR為5.24。臨床藥師和醫生共同討論INR升高的原因，分析與伏立康唑和華法林的相互作用可能性大，醫生采用臨床藥師建議停用華法林。入院第10天患者INR值為6.45；入院第11天患者INR值為3.5，考慮患者目前出血風險較高，立即給予維生素K皮下注射，同時靜脈輸注冷沉淀凝血因子2U，之后測得患者血凝四項均在正常范圍值以內。入院第15天，給予利伐沙班(15mg/次，2次/d)抗凝治療。經過上述治療后患者無發熱、咳嗽，病情好轉，于第24天出院，囑繼續口服補鉀、口服鹽膠囊，并注意適當加強飲食營養，如出血表現或不適即來就診。

1.2 病例2 患者男性，62歲。因“發熱、胸悶憋氣10d”于2018年2月17日入院。入院后輔助檢查：胸部CT示右肺部分肺動脈栓塞，雙肺感染性病變。白細胞計數17.6×109/L，中性粒細胞百分比95.6%；D-二聚體63.20mg/L FEU；降鈣素原0.18ng/ml；國際標準化比值(INR)1.16。G試驗+GM試驗：真菌D-葡聚糖定量105.9pg/ml，曲霉菌定量：0.39g/L。患者肺栓塞合并肺部感染診斷明確，入院第1天，莫西沙星注射液0.4g，1次/d，抗感染治療；入院第2天，口服華法林3mg，1次/d；那屈鈣素鈣4 100IU皮下注射，每天給藥1次；入院第4天，INR為1.84。入院第5天，感染加重，行痰培養及相關檢查，結合患者肺部CT，雙肺紋理增多，內見斑片狀及片狀密度增高影，邊緣模糊，考慮“真菌感染”可能性大，加用注射用伏立康唑抗真菌治療：負荷劑量：6mg/kg，維持劑量4mg/kg，頻次均為q12h，當日INR為2.5，建議密切監測INR。入院第7天，患者出現輕度視覺反應，考慮伏立康唑副作用，未停用藥物治療。患者入院第8天(即伏立康唑與華法林聯合應用后第3天)，INR為6.02。臨床藥師和醫生共同討論INR升高的原因，伏立康唑和華法林的相互作用導致華法林血藥濃度升高可能性大，醫生采用臨床藥師建議停用華法林。入院第9天，輔助檢查：流感病毒A型抗體陽性(+)，患者甲型流感診斷明確，加用奧司他韋抗病毒治療，患者INR值為5.61；入院第10天患者INR值為5.38，考慮患者目前血凝較差，出血風險較高，密切觀察患者情況。另外，患者感覺視覺反應加重，考慮伏立康唑不耐受，更改治療藥物注射用醋酸卡泊芬凈負荷劑量70mg/d，維持劑量50mg/d。入院第12天，患者INR值為4.40，喘憋加重，復查胸部CT：雙肺病變較前加重并出現雙側胸腔積液，暫給予呋塞米10mg靜推，倍氯米松、特布他林霧化吸入，觀察患者病情變化。入院第13天，患者病情加重，喘憋明顯，咳黃色膿痰，痰中帶血，體溫38.8℃，患者家屬要求自動出院。囑繼續住院治療，定期復查凝血，INR達標后啟用華法林抗凝治療，并注意適當加強飲食營養，如出血表現或不適即來就診。

2 臨床藥學監護

病例1和病例2均為肺栓塞合并真菌感染的患者，臨床醫師均是在華法林抗凝治療的基礎上使用伏立康唑抗真菌治療，病例1患者的INR值升高3.16倍，病例2患者的INR值升高2.4倍，大大增加了出血風險。肺栓塞的主要治療手段是抗凝，大量臨床實踐證明華法林是治療肺栓塞十分安全有效的抗凝藥物。伏立康唑是FDA批準治療侵襲性曲霉病的首選藥物，但該藥也與許多藥物存在相互作用，它通過抑制細胞色素酶P450，主要有CYP2C9、CYP3A4和CYP2C19三種基因型，而華法林的主要活性產物S華法林的代謝酶也有CYP2C9，當兩藥聯合使用時，兩者通過競爭代謝酶抑制華法林的代謝，使其在體內血藥濃度升高，作用增強。趙明等對華法林在臨床抗凝活性研究的文章中指出華法林單用的平均INR值是2.03，聯合伏立康唑后患者的平均INR值升高到5.26(升高2.59倍，P=0.0069)，結果表明兩藥聯合華法林的抗凝效果受顯著影響。

2.1 抗凝藥物的選擇 臨床藥師與醫師就藥物選擇問題進行了探討，傳統華法林抗凝存在治療范圍窄、受食物及藥物相互作用影響大、需通過頻繁的監測INR值來調整藥量等缺點，利伐沙班是一種可口服、具有較高生物利用度的Xa因子抑制劑，通過有選擇的阻斷Xa因子的活化位點，在凝血系統中發揮關鍵作用。許多大規模臨床試驗研究表明，新型口服抗凝藥利伐沙班用于肺栓塞抗凝的效果不劣于華法林，安全性更勝一籌[1]，利伐沙班口服后被迅速吸收，藥物之間相互作用較少，無需測定INR，是一種較為安全有效的治療方法。臨床實踐中發現利伐沙班可明顯改善肺動脈栓塞的臨床指標，與華法林相比不良反應更低，并且與伏立康唑相互作用不明顯，值得在臨床上推廣。病例1中待患者血凝四項均在正常范圍值以內后，臨床藥師建議用利伐沙班抗凝治療，患者病情好轉，且未再出現INR增高的不良反應。對于肺栓塞合并曲霉菌感染患者，需要長療程使用伏立康唑治療時，應避免使用華法林，可選擇利伐沙班作為替代藥物。

2.2 抗真菌藥物的選擇 肺曲霉菌病是較為常見的侵襲性真菌病,伏立康唑和卡泊芬凈是最主要的治療藥物。伏立康唑是侵襲性曲霉菌病的一線治療藥物，不同個體之間血藥濃度相差較大，可能對腎功能產生影響，還有視覺模糊、肝損害、中樞神經反應等副作用[2]。另外，該藥物的代謝受CYP2C19的等位基因影響，不同個體之間血藥濃度相差較大。卡泊芬凈在臨床上常用于伏立康唑不能耐受或治療效果不佳的曲霉菌病患者。卡泊芬凈可提高巨噬細胞的殺菌作用，并通過抑制真菌細胞壁的生成而發揮作用。其在體內成線性藥代動力學特征，蛋白結合率在90%以上，組織分布以肝臟為主，經肝臟和腎臟排泄[3]。并且卡泊芬凈與其他藥物合用相互作用較小，臨床使用更加安全。另外，也有文獻研究采用伏立康唑與卡泊芬凈序貫治療的方法進行肺真菌病治療，具有療效好、不良反應率低等臨床優勢。上述兩病例患者都是同時服用了華法林和伏立康唑，出現了凝血酶原時間升高，出血風險增加。病例2中，患者使用伏立康唑出現視覺反應而不能耐受，臨床藥師建議將伏立康唑更換為卡泊芬凈，并繼續監測患者的血凝四項，當指標降到正常范圍值以內后，繼續使用華法林抗凝治療，定期監測INR并調整藥量，預防或避免藥物不良反應，從而安全有效的使用華法林。

2.3 其他用藥監護 病例2中患者先后應用莫西沙星及伏立康唑進行抗感染治療，兩藥均可引起QT間期延長。該患者為老年男性，高血壓合并呼吸衰竭，是此類不良反應的高發人群，因此應嚴密監測患者的心電圖以及血鉀、血鎂濃度，防止發生QT間期延長及尖端扭轉型室速等惡性心律失常。另外，在臨床使用中應警惕伏立康唑的嚴重不良反應，如精神異常、視覺模糊和肝功能異常等[4]。因為伏立康唑的治療效果和不良反應與其谷濃度有很大關系，應在治療當中密切監測患者的血藥濃度，實現個體化給藥[5]。肺栓塞合并肺部真菌感染病例在臨床上時有發生，在治療過程中臨床醫師及臨床藥師應特別關注抗真菌藥物和抗凝藥物之間的相互作用。另外，針對藥物間相互作用對藥物療效產生的影響及藥物不良反應等方面考慮，臨床藥師建議采用不同的給藥方案，使藥物充分發揮其治療作用，獲得最優的臨床效果，保障患者用藥安全、有效、經濟。