福建醫科大學附屬泉州第一醫院兒科患者碳青霉烯類抗生素臨床合理用藥分析

吳娜梅， 林志航， 林志強， 蔡莉莉， 蔡藝峰， 傅新陽

近年來，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應用，耐藥菌株的種類及檢出率不斷增加。如碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌，特別是肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌耐藥株的出現和流行，給臨床抗感染治療和醫院感染控制帶來了諸多困難[1-2]。2014年以來兒童碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌所占比率已持續超越成人[3]，兒科該類藥物合理應用更顯現實意義。國家衛健委出臺了一系列限用抗菌藥物政策[4-6]，強調要強化碳青霉烯類等特殊使用級抗菌藥物管理，臨床如何嚴格把握碳青霉烯類在兒童患者的應用，促進其合理使用，是醫院抗菌藥物臨床應用管理和藥師藥學監護工作的重點和難點[7]。本文旨在對福建醫科大學附屬泉州第一醫院2018年兒科住院患者碳青霉烯類抗生素的使用情況進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

調取我院2018年兒科各病區使用過碳青霉烯類抗生素的患者病歷共96份。

1.2 研究方法和內容

應用HIS系統，收集患者的基本信息，包括科室、病歷號、年齡、性別、臨床診斷、抗菌藥物用法用量、用藥天數等，并調取相關用藥依據如實驗室檢查和微生物送檢情況等。

1.3 評價標準

參照2018年國家衛健委醫政醫管局《關于印發碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識等3個技術文件的通知》[8]和《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》[9]、 藥品說明書和相關循證文獻等。按照《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》[8]，每例患兒從適應證、藥物品種選擇、給藥方案、病原學及療效評估、會診權限五個部分進行評價，權重分數高的部分代表評價側重點，病例中使用1個以上碳青霉烯類抗生素則進行總體評價。總分100分，根據不合理情況，實行扣分制，扣完為止，最低0分。

1.4 數據處理

采用Excel 2010 和PASW Statistics 18進行數據統計和正態分布檢驗。數據呈正態分布，以均數 ±標準差表示；呈非正態分布，則用中位數（四分位數間距）表示。分析碳青霉烯類抗生素的應用狀況和合理性。

2 結果

2.1 一般情況

96例患者中，男性68例，女性28例，中位年齡為1.00（4.95）歲，中位體重為9.00（17.33）kg。微生物送檢94例，病原學送檢率為97.92%；細菌培養陽性32例，陽性率34.04%。剔除同一患者相同部位分離的重復菌株，共分離細菌40株，菌株來源包括靜脈全血20份，痰液8份，中段尿4份，腦脊液、腹水、胸水、膿液各2份，其中靜脈全血和痰液標本占70.00%（28/40）。碳青霉烯類藥物中位用藥天數為8.00（8.75） d，見表1。

表1 96 例應用碳青霉烯類抗生素兒科患者基本情況Table 1 Basic information of the 96 pediatric patients receiving carbapenem antibiotics

2.2 感染診斷

使用碳青霉烯類抗生素的患者同時合并多種疾病，感染相關診斷以膿毒癥或膿毒性休克、肺部感染為主，其中膿毒癥或膿毒性休克30例，新生兒敗血癥8例，新生兒膿毒癥/膿毒性休克7例；宮內感染性肺炎23例，支氣管炎/支氣管肺炎21例，重癥肺炎9例，新生兒肺炎7例，社區獲得性肺炎（CAP）6例。化膿性腦膜炎10例，感染性腸炎/新生兒壞死性小腸結腸炎10例。其他感染診斷如胎糞性腹膜炎、急性彌漫性腹膜炎、急性壞疽性闌尾炎、尿路感染、闌尾周圍膿腫等。合并的基礎疾病包括呼吸衰竭26例，化療后骨髓抑制23例，惡性白血病18例，肝功能異常6例，心力衰竭5例，腎功能不全/損傷5例。

2.3 微生物培養及藥物敏感試驗

96份病歷微生物送檢94例，細菌培養陽性32份，共分離細菌40株。排名前3位的分離菌為肺炎克雷伯菌（6株）、大腸埃希菌（4株）、金黃色葡萄球菌（4株）。6株肺炎克雷伯菌中5株來源于靜脈血標本，其中3株產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）；1株來源于痰標本也產ESBL。4株大腸埃希菌分別來源于靜脈血（2株，其中1株產ESBL）、中段尿（1株）和膿液（1株）。4株金黃色葡萄球菌分別來源于痰液（2株）、靜脈血[1株，為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）]、膿液（1株）。2株肺炎鏈球菌分別分離自腦脊液（青霉素敏感）和痰液（青霉素耐藥、頭孢噻肟中介）。1株銅綠假單胞菌分離自痰液，為碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌（CRPA）。

2.4 碳青霉烯類應用情況

在參與評價的96份病歷中，95例使用美羅培南，僅1例使用亞胺培南-西司他丁。因在海泰系統嵌入特殊使用級抗菌藥物會診和審批程序，處方經過特殊使用級抗菌藥物會診專家會診審批的比例為100%。綜合評價得分情況為100分85例、90分3例、80分2例、0分6例。主要扣分項包括適應證不符合，藥物用法用量及配伍不當，使用抗菌藥物前無相應的病原學檢查，以及治療過程中缺乏對療效進行評估的動態實驗室檢查等，11份扣分病歷見表2。

表2 兒科11 例碳青霉烯類抗生素臨床應用評價扣分病歷Table 2 Demerit points in 11 pediatric cases regarding the rationality of clinical use of carbapenem antibiotics

3 討論

碳青霉烯類因其抗菌譜廣、抗菌活性強，在多重耐藥菌感染、厭氧菌與需氧菌混合感染、重癥感染，以及病因尚未查明的免疫缺陷患者感染等的抗菌治療中起著重要作用[9]。由于兒童患者可供選擇的抗菌藥物少，以及重癥感染患兒收治人數增加，近年來兒童群體碳青霉烯類的使用量和耐藥性明顯上升[8]。嚴格控制碳青霉烯類抗生素在感染患兒中的應用，對患者用藥安全、減輕細菌耐藥選擇性壓力具有重要意義。

本次回顧性分析中，患兒感染相關診斷以膿毒癥或膿毒性休克、肺部感染為主，多數合并其他基礎疾病，存在多臟器功能障礙或者處于免疫抑制狀態。一般而言，多重耐藥菌感染的重癥患者才有使用碳青霉烯類的指征。對于病原菌尚未查明的免疫缺陷患者的中重度感染，碳青霉烯類可作為經驗治療的一種選擇。但有用藥適應證的患者均應強調病原學診斷，在用藥前必須送檢標本做病原學檢查，待明確病原學及藥敏結果時，綜合血常規、降鈣素原等，及時評估患兒病情，合理采用降階梯治療[8]。

從適應證方面，扣分的6份病歷主要診斷為CAP、支氣管肺炎，其中1例有近期住院和手術史。CAP的核心病原包括肺炎支原體、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、肺炎衣原體、金黃色葡萄球菌等。在年齡較小、無基礎疾病、病情嚴重程度評分較低的CAP患兒中，肺炎支原體和肺炎鏈球菌感染較常見[10-11]。碳青霉烯類并不是CAP經驗治療的一線藥物，臨床應嚴格把握用藥指征。有4份病歷在病程中描述因青霉素、頭孢菌素類及β內酰胺類-β內酰胺酶抑制劑合劑皮試陽性，或考慮頭孢菌素類引起過敏性皮炎和斑丘疹等而升級為碳青霉烯類。目前頭孢菌素類使用前是否需行皮膚過敏試驗尚存在爭議。提高對β內酰胺類抗生素過敏和皮試的認識，逐步改進和規范皮試實踐，可增加β內酰胺類抗生素的合理應用機會，減少廣譜、昂貴和其他更多附加損害藥物的使用[12-13]。

從病原學角度，96份病歷有送檢微生物培養94份，陽性32份，共分離細菌40株，其中產ESBL肺炎克雷伯菌4株，MRSA 1株，青霉素耐藥且頭孢噻肟中介肺炎鏈球菌1株，CRPA 1株。碳青霉烯類抗生素主要用于多重耐藥革蘭陰性菌感染，特別是第三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌等的治療。對于產ESBL細菌引起的輕中度感染，推薦抗菌藥物選擇的多樣化，包括選擇敏感的β內酰胺類-β內酰胺酶抑制劑合劑、頭霉素類或氧頭孢烯類抗菌藥物。碳青霉烯類可作為療效不佳或者不能耐受時的備選藥物。雖然碳青霉烯類對青霉素敏感肺炎鏈球菌 （PSSP）、青霉素中介肺炎鏈球菌（PISP）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌 （MSSA）等具有較強的抗菌活性，但臨床尚有抗菌譜較窄、針對性更強的抗菌藥物可供選擇，原則上一般不推薦采用碳青霉烯類作為這些細菌感染的目標治 療[13]。

品種選擇方面，評價的病歷多選擇美羅培南，僅1份使用亞胺培南-西司他丁。碳青霉烯類抗生素在1月齡以上兒童的臨床適應證與成人相仿，在新生兒及腎功能不全的兒童用藥安全性尚未確定。兒童患者不推薦選用比阿培南[8]。用法用量方面，1例13歲膿毒癥、CAP患者（48 kg），采用亞胺培南-西司他丁1 g，1次/8 h 靜脈泵入給藥，劑量偏大。亞胺培南-西司他丁最大日劑量不超過50 mg/ kg 或4 g。對于體重＞40 kg的兒童， 建議亞胺培南增加給藥頻次，采用0.25～0.5 g，1次/6 h給藥方案。另1例2歲重癥CAP患者（18.5 kg）， 采用美羅培南0.5 g，1次/8 h靜脈泵入給藥，劑量偏大，建議采用常規劑量10 mg/kg，1次/8 h。

作為特殊使用級抗菌藥物，我院實行碳青霉烯類抗生素處方和會診信息化管理，同時實行特殊使用級抗菌藥物會診專家名單動態調整，非感染相關專業的專家不再納入會診專家名單，嚴格控制碳青霉烯類抗生素的使用。

總的來說，我院住院患兒碳青霉烯類抗生素的應用基本合理，但臨床科室還需嚴格掌握碳青霉烯類的臨床應用指征，嚴格控制在感染患兒中的應用。同時應及時留取微生物標本，通過病原學診斷盡早實施目標性治療，制訂合理的給藥方案。還應積極開展合理用藥專項點評和臨床培訓，加強質量把控，及時發現和解決問題。規范碳青霉烯類在兒童患者中的應用，減輕細菌耐藥選擇性壓力。