以雙肺多發空洞為主要表現的圣堂諾卡菌感染1 例

李 娟， 劉前軍， 王開金

諾卡菌是一類有菌絲、無動力、革蘭陽性原核生物，圣堂諾卡菌是近年來新發現的一種諾卡菌，目前并沒有被分到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ群中，但其生物學特性與其他種類似，廣泛分布于土壤、污水等環境中，其鏡下特點獨特，具有菌絲細長、分界，具有弱抗酸性，酒精可脫色，且生長緩慢。諾卡菌致病主要是通過呼吸道吸入，引起急性、亞急性或慢性化膿性全身或肺部炎癥，本文報道1例影像學表現為空洞病灶的圣堂諾卡菌感染，以加深對該病的認識。

1 病史回顧

患者女，80歲，重慶市本地人，主訴：反復咳嗽、喘息十余年，加重伴痰中帶血20 d多。現病史：患者十余年前，受涼后出現咳嗽、喘息，癥狀反復發作，遷延不愈，并逐年加重。4年前，患者因上述癥狀加重，診斷為“慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期、支氣管擴張癥”，給予“亞胺培南+去甲萬古霉素”等治療，病情好轉出院。此后上述癥狀反復，約20 d前，患者受涼后咳嗽、咯痰，咯黃色黏痰，痰不易咳出，痰中帶血絲，床上稍活動后即感氣促，伴上腹部脹痛不適及雙下肢踝部水腫，外院診治癥狀無明顯好轉，于2019年5 月17日來重慶市江津區中心醫院呼吸科就診，以“COPD急性加重期支氣管擴張癥”收住本科。門診查體：生命體征正常。胸部呈桶狀，肋間隙增寬，雙肺呼吸動度對稱、減弱，節律規則，胸式呼吸為主；雙肺語顫對等、減弱；雙肺呼吸音稍減弱，雙肺可聞及明顯哮鳴音及較多中細濕啰音。未聞及胸膜摩擦音，語音傳導減弱。心臟及腹部未見異常。

第一階段。入院診斷：支氣管擴張癥。入院輔助檢查：2015年8月7日胸部CT示慢性支氣管炎、肺氣腫，肺部感染，警惕特殊感染或混合感染（如真菌類感染），支氣管擴張，縱隔淋巴結腫大，雙側胸腔少許積液（圖1、圖2）。腦鈉肽441.40 pg/mL↑，超敏肌鈣蛋白T 44.77 pg/mL↑，D-二聚體0.60 mg/L↑；血糖12.55 mmol/L↑；電解質鈉126.4 mmol/L↓，氯86.1 mmol/L↓；CRP＞ 200 mg/L↑， 血常規白細胞18.73×109/L↑，血小板353×109/L↑，中性粒細胞占比0.96↑，中性粒細胞絕對值18.01×109/L↑。心電圖：竇性心律不齊，偶發房性期前收縮，左心室高電壓。痰培養、痰涂片結果未回。并給予患者哌拉西林-舒巴坦抗感染治療。痰涂片結果考慮曲霉。

第二階段。診斷：侵襲性肺曲霉病（IPA），支氣管擴張癥。在原藥的基礎上加用伏立康唑治療5 d，患者咳嗽、咯痰、喘累緩解不佳，體溫未下降，痰培養陰性。

第三階段。上述治療效果差，考慮病原體未被覆蓋及痰栓阻塞可能，行支氣管肺泡灌洗技術（BAL）檢查，保護性毛刷技術（BS-PSB）送檢革蘭染色、抗酸染色，支氣管肺泡灌洗液（BALF）送檢培養及半乳糖甘露聚糖（GM）試驗，BALF+BS-PSB送檢宏基因組二代測序技術（metagenomic next-generation sequencing，mNGS），通過快速現場評價（rapid on-oite evaluation，ROSE）BS-PSB革蘭染色提示可疑諾卡菌，根據《ABX指南》及《熱病》桑福德抗微生物指南將抗生素調整為甲氧芐啶-磺胺甲唑聯合亞胺培南。5 d后BALF培養提示諾卡菌，BALF-GM試驗陰性。mNGS：圣堂諾卡菌。治療15 d后，患者未再發熱，咳嗽、咯痰、喘累好轉，復查影像學右肺下葉病灶吸收明顯，建議患者控制血糖，繼續口服甲氧芐啶-磺胺甲唑，療程6個 月。

圖1 肺內多發結節及空洞Figure 1 Multiple pulmonary nodules and cavities on lung view

圖2 縱隔窗可見部分實變Figure 2 Partial consolidation can be seen on mediastinum view

2 討論

諾卡菌是一種普遍存在于自然界的細菌，通常不致病，然而對于免疫抑制，如HIV感染者、實體器官移植術后、使用免疫抑制劑、長期使用糖皮質激素、低蛋白血癥者容易得病，另外比如呼吸科常見病COPD、支氣管擴張癥，甚至塵肺患者也可感染，因此在注重常見病原體同時不應忽視諾卡菌感染[1]。

然而，該病原體感染由于臨床癥狀不具特異性，而影像學可表現為滲出、實變、壞死空洞、小葉中心結節，偶爾見鋪路石征，甚至多種病灶同時存在，因此很容易誤診為肺結核或者非結核分枝桿菌（NTM）感染，臨床診斷困難，常有誤診病例報道。而本例患者影像學表現為多發空洞，考慮諾卡菌導致慢性化膿性壞死性感染，且壞死物經相通支氣管排出，因此在肺結核非好發部位出現薄壁空洞、樹芽征、煙花征、氣管壁增厚、結節，同時具備多灶、多態的影像學特征，即在非乏血區域出現類似結核的影像學表現，故考慮該病原體感染。

該例患者有以下特點可考慮該病：① 患者為老年女性，起病緩，病程長，符合慢性感染特點；② 患者以咳嗽、咯膿痰、喘累為主要癥狀，符合呼吸系統化膿性感染特征，有支氣管擴張、COPD基礎疾病；③ 血常規顯示白細胞及中性粒細胞比例明顯升高，考慮細菌感染；④ 患者胸部影像學出現樹丫征、空洞、滲出、實變，且病變部位并不局限上葉尖后段及下葉背段，而是下葉為主，不符合結核分布特點，尤其影像學出現肺結核好發部位典型結核表現時，不能排除諾卡菌及NTM，因此積極完善此兩種病原體檢測，必要時行mNGS及質譜分析檢查[2]；⑤ 雖然痰涂片發現曲霉，但該患者并非曲霉易感者，無咯血、發熱等曲霉感染臨床癥狀，加之患者癥狀較曲霉感染者輕，癥狀與涂片結果相背離，而BALF-GM試驗陰性，不符合曲霉感染診斷標準，并且伏立康唑治療效果不佳，更加驗證了該結論。通過上述思考，完善BAL檢查取得深部分泌物，BALF革蘭染色、抗酸染色、弱抗酸染色及培養，而ROSE的時效性在該患者中充分體現。最終通過患者BALF檢查抗酸染色陽性，正90°分支，與結核分枝桿菌Y、X型分支鏡下區別明顯，另外該抗酸染色陽性桿菌細長，成團出現，此時已經疑診該病原體感染，根據《ABX指南》及《熱病》給予藥物治療；之后痰培養培養皿干燥，呈顆粒狀，有土壤味道也印證初步診斷；5 d后 mNGS提示圣堂諾卡菌1.5×105copies/ mL，質譜分析考慮圣堂諾卡菌，最終確診諾卡菌感染。整個診斷過程，均需要臨床與輔助檢查相結合，并將標本送相應檢查非常重 要。

另外，由于諾卡菌感染死亡多發生在發病初2個月，因此早期診治十分重要。首先，患者有無細胞免疫缺陷、COPD、支氣管擴張等疾病的病史非常重要；其次臨床癥狀結合輔助檢查及影像學檢查，尤其是影像學檢查很重要；再次，如果患者痰液較少，或者無咯痰能力者，及早行誘導痰、BAL、PSB、ROSE非常必要[3-4]；最后，臨床與微生物室的溝通協作同等重要。只有這些方面均充分發揮作用，患者才能達到早診早治。

關于諾卡菌感染的治療，根據《ABX指南》及《熱病》給予藥物治療，目前仍首選甲氧芐啶-磺胺甲唑，諾卡菌對其敏感率達93%。其他治療藥物尚有阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星、碳青霉烯類、頭孢曲松等，但由于對該病原體感染治療療程長達6～12個月，甚至終生服藥，因此考慮這些藥物的不良反應、治療費用等因素，不適合長期使用。對于急性感染、病情重者，使用碳青霉烯類抗生素，首選亞胺培南，因其抗菌活性是美羅培南4倍，是厄他培南16倍，因此厄他培南不作為治療諾卡菌的推薦藥物，甲氧芐啶-磺胺甲唑聯合亞胺培南是《ABX指南》及《熱病》推薦的治療方案。然而，目前已經出現碳青霉烯類耐藥菌株報道，針對甲氧芐啶-磺胺甲唑聯合亞胺培南效果不佳時，利奈唑胺是可能的選擇[5]，《ABX指南》及《熱病》均認為該菌對利奈唑胺敏感率100%。在急性感染控制后或者慢性感染者，建議使用甲氧芐啶-磺胺甲唑抗諾卡菌治療。療程方面，皮膚感染推薦6～12個月，呼吸系統感染6～12個月，神經系統感染12個月以上，免疫功能低下者，建議終生治療。

隨著HIV、實體器官移植、腫瘤、COPD、支氣管擴張癥等患者的增加，諾卡菌感染例數將增加，而由于其病例罕見性、臨床癥狀不典型性、影像學無特異性，加之臨床對其認識不足，極易誤診，加強對該病了解十分重要，然而，具體病例仍需具體分析，采取個體化診治方案。