獲得性免疫缺陷綜合征合并真菌性血流感染臨床特點及預后分析

肖 科， 羅 瑜， 趙東霞， 鐘 利， 黃富禮

血流感染是獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunological deficiency syndrome，AIDS）合并機會性感染中的嚴重表現之一，治療難度大，病情危重，常危及患者生命。AIDS合并血流感染患者病原菌菌譜與非AIDS人群不同，非AIDS群體以細菌為主，而AIDS患者血流感染病原菌中真菌占了很大一部分[1-2]。本文采用病例對照研究，回顧分析2013年1月-2019年5月西南醫科大學附屬醫院感染科收治的AIDS合并真菌性血流感染患者的病原譜、耐藥性檢測、臨床特點，分析影響該類患者預后的危險因素，以期對臨床醫師在診斷及治療此類患者時提供一定的參考依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2013年1 月-2019年5月我院感染科收治的AIDS合并血流感染患者中，血培養出真菌，剔除同一患者同一次發病中所獲重復菌株、并且臨床資料完整者納入分析。AIDS診斷參照中華醫學會頒布的“艾滋病診療指南”，人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體初篩陽性患者經當地疾控中心或我院輸血科行免疫印跡法（Western blot，WB）或檢測HIV-RNA定量確診。血流感染診斷標準[3]：體溫＞ 38.0 ℃或＜36.0 ℃；有全身感染中毒癥狀；低血壓；血培養1次或以上為公認的病原菌；病原菌與其他部位感染無關；24 h內不同部位抽血、2次以上培養皮膚常見定植菌陽性。

1.2 方法

1.2.1 病例資料的收集與分析 患者人口學資料、體質量指數（body mass index，BMI，計算方法及參考值范圍參照文獻 [4]）、癥狀、主要合并癥或并發癥，入院后第1次檢測的血常規、生化、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、CD4+T淋巴細胞（簡稱CD4+細胞）計數等指標以及真菌病原菌種類、耐藥性檢測。抗真菌治療參照各期發布的“艾滋病診療指南”，同時予以并發癥或合并癥的治療以及支持治療，根據治療后28 d內的生存情況分為生存組和死亡組，比較兩組上述指標的差異性，分析影響預后的危險因素。

1.2.2 實驗室檢測方法 病原菌分離和鑒定嚴格按照 《全國臨床檢驗操作規程》 第3版進行操作，采用BACT/ACERT 3D全自動血培養儀，MicroScan WalkAway 96自動細菌鑒定及藥敏測試儀以及配套藥敏鑒定復合板PC33、NC61進行菌株鑒定及藥敏實驗，藥敏試驗結果判斷折點標準參照美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）執行標準。CD4+細胞計數的檢測采用美國BD公司FACSCalibur流式細胞儀及配套試劑盒。血常規、生化等指標的檢測由我院檢驗科完成，結果的判讀參照我院檢驗科參考標準及人民衛生出版社出版的第八版《診斷學》教材。

1.2.3 統計學方法 使用SPSS 23.0統計軟件進行統計分析，計數資料采用率或構成比進行描述，組間比較采用χ2檢驗，正態分布計量資料以均數±標準差進行描述，采用獨立樣本t檢驗；logistic回歸模型進行多因素分析；計算受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC），評估logistic回歸分析得出P＜0.05的因素對于AIDS合并真菌性血流感染患者死亡的預測意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入58例患者，男51例（87.9%），女7例（12.1%），年齡20～70歲，平均（40.7±12.4）歲，傳播途徑均為性傳播，其中男男性行為者13例（22.4%）。就診時均未開始抗病毒治療或已不規則使用抗病毒藥物。死亡組30例，男24例，女6例，年齡（45.0±11.2）歲；生存組28例，男27例，女1例，年齡（36.0±12.0）歲；兩組性別分布比較差異無統計學意義（χ2=3.683，P=0.104），生存組年齡小于死亡組（t=2.967，P=0.004）。

2.2 病原菌分布及耐藥性檢測

檢測真菌5 8 株，馬爾尼菲籃狀菌2 6 株（44.8%），隱球菌31株（53.4%），白念珠菌1株（1.7%）。檢測出耐氟康唑菌株1株，其余菌株對氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑均敏感。兩組菌株分布差異無統計學意義（χ2=0.964，P=0.617）。

2.3 臨床癥狀、合并癥和并發癥

5 8 例患者主要臨床表現為發熱5 7 例（98.3%），咳嗽咯痰23例（39.7%），頭痛19例（32.8%），消化道癥狀計惡心嘔吐10例（17.2%）、腹痛5例（8.6%）、腹瀉2例（3.4%），特征性皮疹9例（15.5%），低體溫1例（1.7%），其他非特異性表現包括乏力、體重下降等。特征性皮疹表現多發生在頭面部和軀干上部，多個，6～8 mm大小，高出皮膚，初為斑丘疹，漸為皰疹、膿皰疹，皮疹中央發生壞死， 壞死處凹陷如“臍凹”狀，疹間皮膚正常，癢而不痛，容易破潰，破潰后溢出淡黃色分泌物，干燥結痂[5]。主要合并癥或并發癥有：細菌性肺炎41例（70.7%），肺孢菌肺炎17例（29.3%），腦膜腦炎17例（29.3%），結核病8例（13.8%），消化道出血2例（3.4%），休克1例（1.7%）。其中特征性皮疹均發生于馬爾尼菲籃狀菌感染患者（χ2=8.068，P=0.005），腦炎均發生于隱球菌感染患者（χ2=20.318，P＜0.001），其余癥狀及合并癥比較差異無統計學意義。

2.4 實驗室檢查

5 8 例患者均已處于A I D S 的終末期，入院時身體一般情況均較差，各項指標多有異常。總體BMI（19.53±3.31）kg/ m2，CD4+細胞計數（2 3.9 5±2 0.0 9）/ μ L，血紅蛋白（104.22±22.71）g/ L，淋巴細胞計數（0.50±0.31）×1 09/L，白蛋白（3 2.4 3±8.2 3） g/ L，C R P（42.52±41.81） mg/ L，PCT（2.00±3.91） μg/ L，ESR（39.48±29.81）mm/1 h；發生貧血38例（65.5%），血小板減少20例（34.5%），肝功能不全23例（39.7%），腎功能不全7例（12.1%）；EB病毒DNA定量陽性12例（20.7%），巨細胞病毒DNA定量陽性12例（20.7%）。

2.4.1 生存組和死亡組單因素分析 兩組在BMI、血小板計數、血紅蛋白、淋巴細胞計數、白蛋白、PCT、CRP，貧血、血小板減少及肝腎功能不全發生率指標比較差異有統計學意義。見表 1。

表1 生存組和死亡組指標比較Table 1 Clinical details of patients in survivor group and death group

2.4.2 預后相關危險因素多因素分析 將單因素分析得出P＜0.05的預后相關危險因素進入logistic回歸模型進行多因素分析，預后變量：“生存”賦值1，“死亡”賦值2，二分類變量“是”賦值1，“否”賦值0，分析表明白蛋白降低（P=0.009，OR=1.426，95%CI：1.094～1.858）是AIDS合并真菌性血流感染患者死亡的獨立危險因素，見表2。

表2 預后相關危險因素logistic 回歸分析Table 2 Regression analysis of prognostic factors for fungal infection in AIDS patients

2.4.3 預后獨立危險因素的ROC曲線 白蛋白區分生存組和死亡組的ROC曲線的AUC為0.936（95%CI：0.874～0.998），依據約登指數計算臨界診斷值為31.75 g/L，此時的靈敏度為85.7%，特異度為86.7%，見圖1。

圖1 白蛋白值預測AIDS 患者合并真菌感染的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of albumin level for predicting the prognosis of AIDS patients complicated with fungal infection

3 討論

AIDS患者由于CD4+細胞的進行性下降導致機體免疫缺陷，CD4+細胞越低，機體感染病原菌的種類越多，本研究絕大多數患者CD4+細胞計數均低于50/μL，這與多數報道AIDS合并血流感染患者的數據相似[6]。低CD4+細胞亦決定了該類患者可能同時合并多種機會性感染從而導致其高病死率。與非AIDS患者相比，AIDS合并血流感染患者的病原菌以真菌為主，其中馬爾尼菲籃狀菌和隱球菌占大部分，這一結果得到多篇報道的證實[1-2，7]。病原菌的差異性可能亦導致了此類患者的高病死率，故臨床在獲得血培養病原菌之后，應根據患者機體免疫情況、臨床表現等作出必要的治療調整以提高患者的生存率。

本研究顯示，AIDS真菌性血流感染中馬爾尼菲籃狀菌組患者更易出現特征性皮疹（7/26），“臍凹”狀皮疹被認為是播散性馬爾尼菲籃狀菌病的特異性表現，目前發生機制尚不清楚。17例腦炎患者均出現于隱球菌組患者，分析原因可能是由于隱球菌具有強烈的嗜中樞特點，其能利用多種方式侵襲血腦屏障，逃脫和麻痹宿主免疫監視，進入中樞神經系統，引發嚴重的腦膜腦炎[8]。 該結果提示臨床在考慮患者出現真菌性血流感染的同時，若患者出現以上表現，可初步判斷病原 菌。

本研究單因素分析表明AIDS合并真菌性血流感染患者生存組與死亡組在年齡、BMI、血紅蛋白、淋巴細胞計數、血小板計數、白蛋白、PCT、CRP，貧血、血小板減少和肝腎功能不全發生率間比較存在差異。AIDS為慢性消耗性疾病，HIV感染機體后對骨髓有一定的抑制作用，隨著病情的進展可導致血紅蛋白、淋巴細胞、血小板等多種血細胞的下降，加上血流感染及其他機會性感染引起的全身炎性反應綜合征勢必會加重機體營養的消耗，影響全身組織代謝及器官功能，從而導致體重的下降以及組織器官功能障礙，病情越重，病程越長，上述指標變化越明顯。CRP及PCT均為炎癥標志物，已有結果表明CRP和PCT水平與機體全身炎性反應綜合征嚴重程度相關[9]。logistic回歸分析進一步驗證了白蛋白降低（OR=1.426）是AIDS合并真菌性血流感染患者預后不良的獨立危險因素。白蛋白在維持血漿膠體滲透壓方面具有重要作用，低白蛋白血癥可以導致全身組織及細胞水腫從而促進感染擴散，嚴重的感染可導致血管通透性增高進一步加重低白蛋白血癥，形成惡性循環，且已有研究表明其水平與血流感染患者預后相關[10]。ROC曲線計算白蛋白的臨界診斷值為31.75 g/L，AUC為0.936，該結果提示當白蛋白低于該值時患者預后不良風險可能很大，需引起臨床醫師的注意，及時對患者病情進行評估及預測進而調整治療方案。但白蛋白預測死亡的靈敏度（85.7%）及特異度（86.7%）均偏低，提示臨床不能僅將白蛋白作為判斷患者預后的標準，仍需結合患者臨床特征及其他檢查結果綜合判斷患者病情，從而作出合理規范的臨床治療。

綜上所述，通過分析我院感染科AIDS合并真菌感染患者血培養結果及藥敏試驗發現，真菌以馬爾尼菲籃狀菌、隱球菌、白念珠菌為主，總體對常用抗菌藥物敏感。分析臨床資料及預后顯示我科該類患者28 d病死率為51.7%，明顯高于何小慶等[1]報道的24.6%，這可能與患者納入標準、地區分布及均為小樣本研究所造成的結果偏差有關；單因素分析發現患者年齡、BMI、血小板計數、血紅蛋白、淋巴細胞計數、白蛋白、PCT、CRP，貧血、血小板減少和肝腎功能不全發生率與患者死亡相關；多因素回歸分析顯示白蛋白降低是患者預后不良的獨立危險因素，且白蛋白可作為預判患者預后的良好指標。本研究不足之處在于為回顧性研究，由于患者在入院期間各項檢測指標的參差不齊，最終納入的總體樣本量偏小，其他可能影響該類患者預后的因素仍需大規模多中心前瞻性研究以進一步證實。