腫瘤特異性免疫治療藥物及機制研究進展

侯 凱,鄒 前,林冬靜 (吉林醫藥學院：.臨床醫學院,2.基礎醫學院，吉林 吉林 3203)

近年來,腫瘤特異性免疫治療取得了重大進展。通過對細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)的研究[1],抑制免疫系統檢查點(immune checkpoints),進而激活T細胞、B細胞殺傷腫瘤細胞，為腫瘤免疫治療提供了新的思路。現在腫瘤疫苗已經廣泛應用于臨床，以腫瘤疫苗為“佐劑”結合免疫阻斷劑抑制腫瘤細胞激活免疫檢查點進行免疫逃避，再激活免疫系統，以此對腫瘤產生有效的殺傷作用。

1 免疫檢查點

免疫檢查點是一些免疫系統體系中共有的分子抑制通路,它們在維持自身耐受和調節免疫應答、減少免疫應答對周圍組織造成的損害以及暫時使免疫系統失活方面發揮著重要作用，也被稱為免疫系統的“分子剎車”[2]。研究顯示,利用免疫檢查點腫瘤細胞可以進行免疫逃逸,腫瘤細胞通過激活T細胞表面PD-1分子通路，促進T細胞凋亡，這與腫瘤組織微環境密切相關。艾利森等發現在免疫細胞分子表面的CTLA-4蛋白起到了“分子剎車”的作用,終止免疫反應。研究發現，一些針對CTLA-4蛋白的抗體可以抑制CTLA-4分子表達,促進T細胞大量增殖、轉而攻擊腫瘤細胞[1]。

針對免疫檢查點的抑制劑已經顯示出臨床療效,并已獲美國FDA批準用于多種實體腫瘤的治療。如納武單抗可以延長晚期肝癌患者生存時間;納武單抗(Nivolumab)與伊匹單抗進行聯合治療，dMMR/MSI-H晚期結直腸癌緩解率達到55%;派姆單抗對于PD-L1陽性的晚期食管癌有效率達到30%[3]。我國自主研發的免疫治療性抗腫瘤藥物“達伯舒”(信迪利單抗注射液)具有高親和力、持久穩定、靶點占位率高等特點。采用該藥物治療難治性霍奇金淋巴瘤的客觀緩解率和疾病控制率均不亞于國際同類創新藥物。

1.1 CTLA-4及其抗體

CTLA-4是CTLA-4基因直接編碼的T細胞表面跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員之一。它主要表達于活化的T淋巴細胞表面,并對T細胞表面的協同刺激分子受體(CD28)產生競爭性抑制。CTLA-4由36個氨基酸組成，具有高度內吞的特性。大多數CTLA-4分子存在于細胞中，常以同源二聚體的形式存在,這就是它與配體結合而不改變構象的原因[4]。在腫瘤發生的早期,CTLA-4抑制T細胞增殖和活化,防止T細胞對腫瘤細胞的攻擊,增加腫瘤細胞存活率，使腫瘤細胞進行免疫逃逸。基于此機理，第一款抗腫瘤免疫藥物伊匹單抗(Ipilimumab)問世，主要用于治療黑色素瘤。

1.2 PD-1和PD-L1/2及其阻斷劑

PD-1，也稱為CD279，是T細胞表面最重要的免疫抑制受體，屬于免疫球蛋白超家族成員之一。PD-1主要表達于活化的CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞及其亞型、NK細胞和單核細胞的表面[5]，其作用與分型密切相關。程序性死亡配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)是免疫抑制途徑中的一個重要分子，主要表達在淋巴器官、淋巴細胞(脾臟、骨髓、胸腺及T淋巴細胞)和一些實質器官(心、肺、肝、腎),它能與PD-1結合,抑制腫瘤組織周圍的免疫微環境,促使腫瘤細胞逃避免疫監視作用。實驗表明，PD-L1分子途徑在腫瘤細胞表面表達上調,可能會導致該分子與不同類型的T、B細胞發生反應,抑制T細胞增殖和細胞因子分泌,使腫瘤周圍局部T細胞丟失,最終導致腫瘤的復發和轉移[6]。

納武單抗可以阻斷PD-1PD-L1/2通路,增強機體內源性抗腫瘤反應,在治療非小細胞肺癌和難治性黑色素瘤方面有良好的應用前景。

2 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗通過機體識別腫瘤表面的特異性抗原(T specific antigen,TSA)或腫瘤相關抗原(tumor-associated antigen,TAA),刺激機體的特異性免疫系統,達到殺死腫瘤細胞的目的。根據腫瘤疫苗的作用機制和用途,可分為兩種：①預防性腫瘤疫苗，通過免疫系統接種產生特異性免疫應答,可以使腫瘤發生率降低，以此來預防腫瘤的發生;②治療性腫瘤疫苗，在放化療或手術后用腫瘤特異性抗原與輔助藥物治療相結合，根據腫瘤表面的特異性抗原制成疫苗使機體產生免疫應答,對腫瘤細胞產生殺傷作用。按照腫瘤疫苗的不同成分,可分為腫瘤細胞疫苗、樹突狀細胞疫苗、DNA疫苗、多肽疫苗、靶向新生血管疫苗等[7]。

現在多功能納米佐劑已經運用到腫瘤疫苗的治療當中。納米佐劑可以保護抗原并延長抗原在體內的存留時間，使疫苗不被快速降解失活，達到增強疫苗的效果[8]。納米佐劑還可以攜帶一些免疫增強劑，進一步提高腫瘤疫苗的效力[9]，部分納米材料本身就具有免疫刺激性[10]。由此，用納米佐劑配合腫瘤疫苗使用，不僅增加了腫瘤疫苗對于免疫系統的刺激,而且可以使這種作用時間更持久。

3 聯合治療

免疫檢查點阻斷劑通過暫時抑制免疫系統的“分子剎車”，使免疫系統活化，腫瘤疫苗利用特異性抗原激活免疫系統，對腫瘤細胞產生殺傷作用。將這兩種治療方式聯合后構成一場了對于腫瘤的“末日風暴”，活化的免疫系統識別大量腫瘤特異性抗原，配合納米制劑的使用對腫瘤產生更加有效的殺傷作用[11]。當放療與腫瘤特異性免疫療法相結合,產生的細胞碎片可以作為激活腫瘤免疫治療的另一種“佐劑”，激活免疫系統，再配合免疫檢查點阻斷劑，可減少腫瘤對免疫系統的抑制作用，進一步提高了腫瘤免疫治療的效果[12]。所以，化療和腫瘤免疫治療相結合也可以作為腫瘤治療的一種方式[13]。

用CTLA-4抗體治療前列腺癌、結直腸癌、黑色素細胞瘤等,效果并不理想[14]。PD-1抑制劑比CTLA-4抗體的毒性低,對一些腫瘤治療效果更好[15]。如果配合CTLA-4抗體可雙重阻斷分子抑制通路進一步提高療效,這種聯合治療的臨床試驗仍在進行中。如伊匹單抗(抗CTLA-4)聯合尼莫單抗(PD-1)治療晚期黑色素瘤的Ⅰ期臨床試驗中,患者腫瘤轉移率降低,推測兩者有協同作用。進一步觀察,聯合應用明顯提高了動物模型的抗腫瘤反應[16]。

腫瘤特異性免疫治療已經廣泛應用于臨床，但是這種治療方式仍然存在一些問題。免疫檢查點阻斷劑暫時關閉了對免疫系統的抑制,激活免疫反應的缺點是可能導致全身炎癥，對人體造成一定的損傷。面對腫瘤細胞復雜的微環境和免疫逃避機制,單一的治療手段顯然已經不能滿足醫療需求。如何合理使用腫瘤特異性免疫治療藥物靶向治療腫瘤，又不引起全身的炎癥反應是接下來研究的熱點。我們應該在臨床實踐中尋找更加有效的聯合治療方式，結合傳統的腫瘤治療手段與最新的研究進展,使腫瘤的治療更加有效，同時降低對人體的損傷。