奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇臨床觀察

王景立，楊 芳，張紅陽(yáng)

癲癇是兒童時(shí)期常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病[1]，由于患兒腦部神經(jīng)元陣發(fā)性或同步過(guò)度放電，導(dǎo)致大腦功能失調(diào)[2]，從而出現(xiàn)反復(fù)驚厥發(fā)作，久而久之，神經(jīng)元受損，嚴(yán)重影響患兒認(rèn)知功能，不利于其正常成長(zhǎng)發(fā)育。目前可用于小兒的抗癲癇藥物有氨己烯酸、奧卡西平、苯巴比妥、左乙拉西坦、丙戊酸等[3]，而癲癇類型不同，藥物選用也不同。其中奧卡西平和左乙拉西坦均為新型抗癲癇藥[4]，且均有較廣泛的應(yīng)用。奧卡西平臨床療效可，但對(duì)患兒認(rèn)知功能及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的改善不明顯，且可出現(xiàn)低鈉血癥、骨髓抑制、加重肌陣攣及癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)[5]。本研究選取我院兒科2017年1月—2018年12月收治的癲癇患兒78例作為研究對(duì)象，探討奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇的臨床療效及對(duì)認(rèn)知功能、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本組癲癇患兒78例，按治療方案分為觀察組和對(duì)照組各39例。對(duì)照組男16例，女23例，年齡4～10(6.91±1.82)歲，病程0.5～7(2.27±0.74)年；治療前癲癇發(fā)作頻率1～5(2.70±0.88)次/年；治療前癲癇發(fā)作時(shí)間1～3.5(2.07±0.48)h/次；其中單純局限性發(fā)作11例，復(fù)雜局限性發(fā)作16例，強(qiáng)直性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作各6例。觀察組男20例，女19例，年齡4～12(7.66±1.96)歲，病程0.75～9(2.64±0.94)年；治療前癲癇發(fā)作頻率1～5(2.90±0.93)次/年；治療前癲癇發(fā)作時(shí)間每次1.5～3(2.11±0.32)h；其中單純局限性發(fā)作9例，復(fù)雜局限性發(fā)作15例，強(qiáng)直性發(fā)作10例，繼發(fā)性全身性發(fā)作5例。2組性別、年齡、病程等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)、腦電圖等檢查，均符合第7版《實(shí)用兒科學(xué)》小兒癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡4～12歲，就診前未曾行抗癲癇相關(guān)治療；所有患兒臨床及隨診資料完整，且家屬均簽署知情同意書；本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；合并嚴(yán)重精神疾病、遺傳代謝病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；有相關(guān)藥物使用禁忌證。

1.3治療方法 2組均予以提高免疫力、對(duì)癥支持治療等常規(guī)治療[7]，予奧卡西平片(仁澳，北京四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051518)治療：起始劑量8 mg/(kg·d)，分2次口服，根據(jù)臨床療效酌情加量，加量為每周10 mg/(kg·d)，直至最小有效劑量，最大劑量可至60 mg/(kg·d)。觀察組在此基礎(chǔ)上加左乙拉西坦片(開浦蘭，浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143178)治療：起始劑量20 mg/(kg·d)，分2次給藥，每2周以10 mg/(kg·d)劑量遞增，直至達(dá)到最小有效劑量，最大劑量60 mg/(kg·d)。2組均治療16周后復(fù)查。

1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1臨床療效：所有患者治療后隨訪16周，通過(guò)發(fā)作頻率評(píng)估患兒臨床療效，發(fā)作頻率改善率=(1-治療16周后發(fā)作頻率/治療前12周平均發(fā)作頻率)×100%，分為臨床控制、顯效、有效、無(wú)效[8]。臨床控制：發(fā)作頻率改善率為100%；顯效：發(fā)作頻率改善率≥75%；有效：發(fā)作頻率改善率為50%～75%；無(wú)效：發(fā)作頻率改善率<50%。臨床總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2認(rèn)知功能：使用中國(guó)修訂的韋氏兒童智力量表(WLSC-CR)[9]對(duì)患兒的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，該量表包括語(yǔ)言量表和操作量表。計(jì)算每個(gè)患兒治療前和治療后的語(yǔ)言量表分值(語(yǔ)言智商VIQ)、操作量表分值(操作智商PIQ)及總分值(總智商FIQ)。

1.4.3GFAP、S-100β蛋白水平：抽取患兒外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒由蘇州江萊生物研究所提供)檢測(cè)患兒治療前后的GFAP，采用S-100β蛋白放射免疫(試劑盒由上海鈺博生物科技有限公司提供)檢測(cè)患兒S-100β蛋白水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4.4不良反應(yīng)：觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組小兒癲癇臨床療效比較[例(%)]

注：2組均給予常規(guī)和奧卡西平治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加左乙拉西坦片；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2認(rèn)知功能變化 2組治療后VIQ、PIQ、FIQ分值均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3治療前后GFAP、S-100β水平 2組治療前GFAP、S-100β水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后GFAP、S-100β水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組小兒癲癇治療前后WLSC-CR評(píng)分比較分)

注：WLSC-CR為韋氏兒童智力量表；2組均給予常規(guī)和奧卡西平治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加左乙拉西坦片；VIQ為語(yǔ)言智商， PIQ為操作智商，F(xiàn)IQ為總智商；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

表3 2組小兒癲癇治療前后GFAP、S-100β水平比較

注：2組均給予常規(guī)和奧卡西平治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加左乙拉西坦片；GFAP為膠質(zhì)纖維酸性蛋白；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)11例(28.21%)，其中惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)4例，頭暈、嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀3例，認(rèn)知功能下降、白細(xì)胞減少、肝功能異常及輕微皮疹各1例。觀察組發(fā)生不良反應(yīng)8例(20.51%)，其中嘔吐、腹瀉等消化道癥狀3例，興奮易激惹等癥及血小板減少、白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)損傷癥狀各2例，輕微皮疹癥狀1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

癲癇是兒童時(shí)期常見的一種病因復(fù)雜、反復(fù)發(fā)作、陣發(fā)性、暫時(shí)性腦功能紊亂神經(jīng)系統(tǒng)綜合征[10]，多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的肌肉抽搐、意識(shí)、感覺(jué)及情感等方面短暫異常，具有突發(fā)突止、周期性特點(diǎn)[11]。本病分為原發(fā)性癲癇和繼發(fā)性癲癇，部分原發(fā)性癲癇不會(huì)對(duì)患兒的智力、認(rèn)知功能造成較大的影響，但肌陣攣大發(fā)作等較嚴(yán)重的癲癇發(fā)作會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成一定的損傷，導(dǎo)致不同程度的智力障礙。因此在小兒癲癇的治療中，在控制病情的同時(shí)，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能、提高認(rèn)知功能亦非常重要?？拱d癇治療需要長(zhǎng)期、規(guī)律用藥，直至達(dá)到病情控制、腦電圖無(wú)明顯異常放電方可[12]，而在此治療階段，正是小兒智力發(fā)育極為重要的時(shí)段，因此，選用療效好、有利于患兒認(rèn)知功能及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)的藥物十分必要。

奧卡西平是常用于局限性癲癇發(fā)作的抗癲癇藥，可對(duì)腦細(xì)胞電壓依賴性鈉通道進(jìn)行阻斷，阻止腦部異常放電的散布[13]。奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，在機(jī)體內(nèi)代謝可形成單羥基衍生物。有研究表明，奧卡西平及其代謝物均可作用于鈉、鉀、鈣離子通道，對(duì)大腦皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生高度選擇性抑制作用[14]。本品口服吸收迅速、生物利用度高，多用于癲癇復(fù)雜部分性發(fā)作和全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，同時(shí)可輔助治療難治型癲癇[15]。奧卡西平常見的不良反應(yīng)有嗜睡、頭痛、頭暈、復(fù)視等，亦可出現(xiàn)視力模糊、消化不良、皮疹、協(xié)調(diào)障礙等癥，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，有>10%的患者可出現(xiàn)上述表現(xiàn)。本品臨床療效與卡馬西平相似，主要用于對(duì)卡馬西平有過(guò)敏反應(yīng)的患者。左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物[16]，機(jī)制尚不清楚，研究試驗(yàn)表明其可對(duì)海馬癲癇樣突發(fā)放電具有抑制作用[17]，但并不影響正常神經(jīng)元活動(dòng)，因此，考慮可能對(duì)癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播有選擇性抑制。本藥經(jīng)胃腸道吸收、生物利用度可達(dá)95%[18]。兒童服用本品可出現(xiàn)嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、易激惹等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，亦可出現(xiàn)血液系統(tǒng)、淋巴結(jié)系統(tǒng)等的異常變化。有研究表明，左乙拉西坦能顯著改善患者認(rèn)知功能，減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷狀況[19-20]。

GFAP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中的特異性標(biāo)志物，在腦神經(jīng)異常放電時(shí)顯著升高，S-100β蛋白中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)特異性蛋白，二者水平升高均可提示神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本研究結(jié)果表明，2組治療后GFAP、S-100β水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，提示奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦更有利于改善神經(jīng)系統(tǒng)功能。2組治療后VIQ、PIQ、FIQ分值較治療前升高，觀察組高于對(duì)照組，提示二藥聯(lián)合可更有效地提高患兒認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。提示奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇效果更好，不增加不良反應(yīng)。

綜上所述，奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇相較于單一奧卡西平治療，血清GFAP及S-100β蛋白水平顯著降低，患兒的認(rèn)知功能可得到更有效的提高，臨床療效好，不良反應(yīng)發(fā)生率與奧卡西平單藥相當(dāng)，值得臨床推廣應(yīng)用。