膿毒癥合并早期急性腎損傷患者sTREM-1、Ang-2及PCT水平變化及其與預后相關性分析

梁 維，趙 靜，馮 玲，何志婷

膿毒癥是一種因患者全身出現的惡性炎性反應狀態，主要由于各種感染、創傷、外科手術等反復刺激導致機體產生大量炎性因子，患者的病情多變且不穩定，容易合并急性腎損傷(acute kidney injury， AKI)，隨著病情的進一步發展可能會出現多器官功能衰竭[1-2]。臨床研究顯示，膿毒癥一旦發生AKI后其預后效果差、病死率高[3]。因此判斷膿毒癥患者的AKI發生，有利于對患者采取有效、針對性的干預治療，減緩腎臟的進一步損傷，改善患者的預后，由于目前臨床對于膿毒癥患者AKI的診斷指標缺乏足夠的敏感性和特異性，因此尋求高敏感性和特異性生物標志物尤為重要[4-5]。研究顯示，可溶性髓樣細胞觸發受體-1(sTREM-1)、血管生成素-2(Ang-2)及降鈣素原(PCT)水平在早期腎損傷患者的血清中表達顯著增加，并可隨病情的嚴重程度而變化[6-8]，提示其可作為早期AKI診斷及預后監測的生物標志物，因此本研究通過探討膿毒癥合并早期AKI患者治療前后sTREM-1、Ang-2及PCT水平變化，分析其與預后相關性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 將2015年6月—2018年1月我院收治的98例ICU膿毒癥患者為研究對象，其中膿毒癥合并AKI者35例，男19例，女16例，年齡32～87(67.07±8.27)歲；體重59～82(72.37±2.14)kg；體重指數(BMI)17～23(19.75±2.27)kg/m2。未合并AKI者63例，男33例，女30例，年齡38～87(66.97±8.19)歲；體重59～83(72.25±2.21)kg；BMI為16～23(19.81±2.31)kg/m2。2組年齡、性別、BMI比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標準 納入標準：首次入住我院ICU膿毒癥患者；符合2012年膿毒癥指南對膿毒癥的診斷標準[9]；2012年KDIGO指南推薦的AKI診斷標準[10]：48 h內肌酐(Scr)升高≥0.3 mg/dl；原Scr值增長≥50%基線水平；尿量<0.5 ml/(kg·h)且持續6 h以上；患者熟知本研究自愿參與。排除標準：原有慢性腎功能不全；腫瘤患者；因藥物、疾病等引起的非膿毒癥AKI患者；3個月內使用過糖皮質激素治療；治療不耐受。終點時間：患者發生明確的AKI；患者轉出ICU病房；患者死亡。本研究均經醫院倫理委員會批準。

1.3治療方法 按照國際膿毒癥診療治療處理，對所有患者治療前保留患者的血液樣本，同時給予抗感染、體液復蘇、機械通氣、抗休克等方式進行一般治療處理。AKI患者采用連續血液凈化治療，選用旭化成ACH-10床邊血液凈化機，采用低分子肝素抗凝，置換液2 L/h以前稀釋方式輸入,首次連續24 h或48 h治療,病情穩定后改為日間透析12 h，共進行72 h；治療過程中密切監測患者的血壓、凝血功能、血糖等變化。

1.4觀察指標 所有患者入院24 h內空腹采集4 ml外周血于一次性采血管，室溫靜置30 min，3000 r/min離心8 min分離血清，-80℃保存，由專門人員管理并檢測。根據患者的病情發展，一旦確診發生早期AKI，立即將患者的血液樣本分離血清保存，AKI患者采用連續血液凈化治療48 h后，再次采集患者血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定所有血清樣本中sTREM-1、Ang-2及PCT水平，試劑盒由江蘇江萊生物有限公司提供。根據膿毒癥合并AKI患者治療28 d疾病轉歸情況分為惡化組和好轉組，惡化標準：患者死亡；器官功能無明顯好轉。對比2組血清中上述蛋白水平。

2 結果

2.1膿毒癥合并AKI組和未合并AKI組血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平比較 膿毒癥合并AKI組血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平明顯高于未合并AKI組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 膿毒癥合并AKI組和未合并AKI組血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平對比

注：AKI為急性腎損傷；sTREM-1為可溶性髓樣細胞觸發受體-1，Ang-2為血管生成素-2，PCT為降鈣素原；與未合并AKI組比較，bP<0.01

2.2膿毒癥合并AKI患者治療前后血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平比較 膿毒癥合并AKI患者治療后血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平明顯低于治療前，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 35例膿毒癥合并AKI患者治療前后血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平比較

注：AKI為急性腎損傷；sTREM-1為可溶性髓樣細胞觸發受體-1，Ang-2為血管生成素-2，PCT為降鈣素原；與治療前比較，bP<0.01

2.3膿毒癥合并AKI惡化組和好轉組患者血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平比較 膿毒癥合并AKI惡化組患者血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平明顯高于好轉組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 35例膿毒癥合并AKI血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平比較

注：AKI為急性腎損傷；sTREM-1為可溶性髓樣細胞觸發受體-1，Ang-2為血管生成素-2，PCT為降鈣素原；與好轉組比較，bP<0.01

2.4血清sTREM-1、Ang-2及PCT水平與膿毒癥AKI惡化患者相關性分析 繪制膿毒癥合并AKI惡化患者血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平ROC曲線分析，顯示sTREM-1的曲線下面積(AUC)為0.76，Ang-2的AUC為0.73，PCT的AUC為0.81。見圖1，表4。

圖1 血清sTREM-1、Ang-2及PCT水平與膿毒癥AKI惡化患者相關性ROC曲線分析

AKI為急性腎損傷；sTREM-1為可溶性髓樣細胞觸發受體-1，Ang-2為血管生成素-2，PCT為降鈣素原

表4 血清sTREM-1、Ang-2及PCT水平與膿毒癥AKI惡化患者ROC曲線分析

注：AKI為急性腎損傷；sTREM-1為可溶性髓樣細胞觸發受體-1，Ang-2為血管生成素-2，PCT為降鈣素原

3 討論

膿毒癥是一種常見的致命性疾病，患者因無法有效控制入侵機體的微生物活動性感染，引起全身性的炎性綜合反應，容易進一步發展為膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征。其中AKI是膿毒癥患者常見的并發癥，與膿毒癥未合并AKI患者相比，其住院時間更久，且發病率和病死率較高。本研究中膿毒癥AKI發病率為35.71%，與國內外報道的膿毒癥AKI發病率在31.5%～44.9%相近[11-12]。

膿毒癥的發病過程中，多種炎性介質為疾病的發展起到關鍵作用，TREM-1是表達于中性粒細胞和巨噬細胞表面的受體，是免疫球蛋白的成員之一，發揮免疫型號放大的功效，血清中可溶性TREM-1水平與患者炎性反應程度密切相關[13]；Ang-2屬于血管生成素，屬于前炎性細胞因子，與細胞損傷程度相關[14]；PCT是甲狀腺C細胞分泌的糖蛋白，正常情況下血清中的表達水平極低，當機體存在感染的情況下其水平顯著增加[15]。本研究結果顯示，膿毒癥合并AKI組血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平明顯高于未合并AKI組，這可能與患者因腎損傷引起機體更為強烈的炎性反應有關，同時羅運山等[16]、劉禹和楊衛澤[17]的研究也顯示，膿毒癥AKI患者血清中炎性因子水平明顯高于非AKI患者。

為了探討上述生物標志物能否作為膿毒癥AKI患者治療效果及預后的評估依據，本研究對患者治療前后血清中生物標志物的水平進行檢測，結果顯示膿毒癥合并AKI組治療后血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平明顯降低，提示患者血清中上述蛋白的監測可以作為評估治療效果的參考依據，其可能原因與患者接受血液凈化治療，能夠清除因腎損傷導致代謝產物積累，降低炎性因子刺激有關[18]。本研究結果還顯示，膿毒癥合并AKI惡化組患者血清中sTREM-1、Ang-2、PCT明顯高于好轉組，提示其可以作為評估預后的指標。通過ROC曲線分析上述指標與膿毒癥合并AKI惡化的相關性，結果顯示sTREM-1的AUC為0.76，Ang-2的AUC為0.73，PCT的AUC為0.81，表明上述指標均可以作為膿毒癥AKI患者不良預后的檢測指標，其可能原因是由于隨著患者病情的發展，連續的血液凈化雖然能夠在一定程度緩解機體的炎性反應程度，但無法在較短的時間內緩解患者的器官功能障礙，導致患者預后不良。潘定康等[19]、王雪婷等[20]研究也表明，膿毒癥AKI患者經過治療后，血清中高水平的sTREM-1、Ang-2、PCT預示患者可能存在較差的預后。

綜上所述，膿毒癥合并早期AKI患者治療后較高水平的sTREM-1、Ang-2、PCT血清含量與患者的不良預后密切相關。