超敏C反應蛋白與微栓子信號對動脈粥樣硬化性急性腦梗死患者短期預后影響

平會坤，王 亞，于彩敏，代紅蘭，劉 麗

急性缺血性腦卒中是臨床常見腦血管病之一，發病率、致殘率與致死率均較高[1-2]。缺血性腦卒中依據臨床分型不同，分為動脈粥樣硬化性、心源性、腦小血管性與未確定原因等類型。其中，大動脈粥樣硬化性腦卒中是臨床常見類型，也是造成臨床急性缺血性腦卒中常見病因之一。對于大動脈粥樣硬化性腦卒中，早期發現其預警指標有助于患者臨床療效提高與預后向好轉歸。既往有觀點認為,對于大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，血管內皮細胞穩定性下降，血管內皮釋放炎性介質與細胞因子增多，動脈內斑塊穩定性下降，斑塊內糜樣物質釋放入血，激活血液內凝血系統，導致血管內血栓形成是其發病重要原因[3]。在此期內，發現其危險因素，給予及時調整治療方案，有助于改善預后。體外研究表明，血管內流動血液中微血栓、血小板與斑塊破裂釋放的粥樣物質可以形成微小栓子，經顱多普勒超聲顯像可以產生特殊的短暫高信號頻譜，又稱為微栓子信號[4-5]。既往有觀點認為，大腦中動脈血管狹窄程度與血管內微栓子信號數量存在相關，一定程度反映了病情嚴重程度[6]。血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)是心腦血管疾病主要炎性反應因子，其水平一定程度反映了其血管內皮細胞功能穩定性。既往有研究提出監測血清hs-CRP水平變化有助于判斷急性冠狀動脈綜合征患者預后[7]。對于急性缺血性腦血管病患者，血清hs-CRP與微栓子信號監測是否有助于大動脈粥樣硬化性腦梗死患者預后判斷尚缺乏分析。本研究探討血清hs-CRP與經顱多普勒超聲微栓子信號對于大動脈粥樣硬化性急性腦梗死患者短期預后的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2017年1月—2018年1月診斷為大動脈粥樣硬化性急性腦梗死患者240例，男121例，女119例；年齡(64.28±5.82)歲。納入標準：具有急性缺血性腦卒中典型臨床癥狀與體征，入院24 h經顱腦CT/MRI診斷證實；缺血性腦卒中病因分型(TOAST分型)為前循環供血大動脈粥樣硬化性；無意識障礙患者。排除標準：缺血性腦卒中病因TOAST分型為心源性腦栓塞、小動脈閉塞、未確定原因者；急性系統性感染性疾病；嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、混合性腦卒中者。本研究經醫院科研倫理委員會批準，患者自愿參與。

1.2研究分組 依據患者入院72 h內是否發生進展性腦卒中分為進展組31例與穩定組209例。進展性腦卒中診斷標準：①具有急性缺血性腦卒中典型臨床癥狀、體征且入院24 h經顱腦CT/MRI診斷證實；②患者入院72 h內神經功能缺損癥狀存在明顯加重者[美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分增量≥2分，臨床神經功能缺損程度評分下降≥9分者]，除外腦出血者。患者住院14 d評價臨床療效，依據改良Rankin量表評分(modified rankin scale, mRS)將患者分為良好組(mRS 0～2分)189例與不良組(mRS>2分)51例。總結患者一般臨床資料，追蹤隨訪1年，依據患者是否發生血管性認知障礙分為血管性認知障礙組26例與對照組214例。血管性認知功能障礙判斷：全面評估患者注意和集中、執行功能、記憶力、語言能力、視空間、抽象思維、計算、定向力等綜合評分。以蒙特利爾認知評估量表(MoCA)≥26分為正常。

1.3觀察指標

1.3.1血清hs-CRP檢測：入院當日晨采集空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心，置-70℃冰箱備用。采用免疫比濁法檢測血清hs-CRP，試劑盒購自南京建成生物科技有限公司，嚴格按照說明書操作進行。

1.3.2大腦中動脈微栓子信號檢測與識別：患者均在入院24 h內完成大腦中動脈微栓子檢測。采用經顱多普勒脈沖波探頭獲取雙側顳窗最佳血流信號，探頭頻率2 MHz,與大腦中動脈起始段開始微栓子檢測，雙側探頭取樣間距為4～5 mm,檢查時間40 min。檢測結束后，脫機回放信號頻譜與聲譜信號。微栓子信號識別標準：單相信號強度高于背景血流強度3 dB,持續時間≤300 ms。

2 結果

2.1進展組與穩定組血清hs-CRP與微栓子信號陽性率比較 進展組血清hs-CRP水平、微栓子信號陽性率均高于穩定組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 進展組與穩定組血清hs-CRP與微栓子信號陽性率比較

注：hs-CRP為超敏C反應蛋白；與穩定組比較，bP<0.01

2.2療效良好組與不良組血清hs-CRP與微栓子信號陽性率比較 良好組血清hs-CRP水平、微栓子信號陽性率低于不良組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 短期臨床療效良好組與不良組血清hs-CRP與微栓子信號陽性率比較

注：hs-CRP為超敏C反應蛋白；與不良組比較，bP<0.01

2.3單因素分析 患者年齡、高血壓病、糖尿病、NIHSS評分、血清hs-CRP、微栓子信號陽性與血管性認知障礙發生相關(P<0.01)。見表3。

表3 血管認知性障礙發生的單因素分析

注：NIHSS為美國國立衛生研究院卒中量表；hs-CRP為超敏C反應蛋白；與對照組比較，bP<0.01

2.4多因素分析 年齡、血清hs-CRP水平、微栓子信號陽性為患者血管性認知障礙發生的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 血管認知性障礙發生的危險因素Logistic回歸分析

注：hs-CRP為超敏C反應蛋白

3 討論

經顱多普勒超聲微栓子信號監測于20世紀90年代發明以來，其在臨床得到初步應用。其檢測原理是通過超聲波傳播過程中，遇到障礙物，超聲束發生散射現象，探頭接受部分散射回聲形成的一種聲學圖像。通常來說，聲阻抗越高，超聲波在障礙物/血液界面反射越大，超聲散射信號越強。多普勒超聲在藍色血流背景信號基礎上可以清晰顯示微栓子信號強回聲影。早在1990年，Spencer針對頸動脈內膜剝脫手術過程中發現血液內存在短暫高信號回聲，經過一系列后期實驗證明該信號為血管內血栓、流動集聚的血小板與不穩定斑塊釋放的促凝物質形成的微小栓子，其水平高低反映了血管內凝血機制紊亂狀態。目前，微栓子信號對于臨床指導意義尚待深入。既往有研究顯示，對于頸動脈狹窄患者，經顱多普勒超聲發現微栓子信號數量與斑塊的穩定性存在相關[8-9]。一般來說，頸動脈斑塊穩定性越差，經顱多普勒超聲檢測發現其微栓子信號陽性率越高[10]。也有觀點認為，微栓子信號強弱與動脈狹窄程度有關。隨著頸動脈、大腦中動脈狹窄程度的加重，發現血流微栓子信號陽性率顯著升高。有研究通過微栓子信號監測發現微栓子是急性缺血性腦血管病發病危險因素，其不僅出現在癥狀性顱內動脈狹窄患者，而且也是無癥狀顱內動脈狹窄患者發病的重要危險因素[11]。通過常規經顱多普勒檢測發現微栓子信號，給予積極的防控措施，有助于降低急性缺血性腦血管病發生。對于大動脈粥樣硬化狹窄患者，其短期內存在急性缺血性腦血管發生風險。利用微栓子信號監測是否有助于提高其預警機制尚不明確。由于微栓子能夠在多種栓子源性疾病中被診斷發現，因此，有觀點提出是否可以利用經顱多普勒超聲檢測發現陽性微栓子信號[12]，以期為臨床大動脈粥樣硬化患者治療與預防干預提供指導。

血管內微炎癥反應是急性心腦血管疾病發生的病理機制之一。既往基礎與臨床研究表明血管內皮細胞穩定性下降，功能失調，釋放多種炎性因子，促進血管內皮通透性增高，單核細胞、巨噬細胞遷移、轉化加強，增加了其在血管內皮下吞噬脂質能力，促進平滑肌細胞增多，吞噬細胞轉化為脂肪泡沫細胞，促進了動脈粥樣硬化斑塊形成。既往有觀點認為，動脈斑塊形成是心腦血管疾病發生的重要危險因素[13]。但也有研究發現不同斑塊大小、形態患者，其發生急性心腦血管疾病概率存在差異。近年來，有研究顯示動脈斑塊的穩定性與急性心腦血管疾病發生關系密切[14]。動脈斑塊穩定性越差，其斑塊內糜樣粥狀物質釋放越多，血清內微炎性反應水平越高，其激發血管內血栓形成概率越大，導致急性心腦血管疾病發生概率越高。血清hs-CRP是由肝臟細胞分泌產生的非特異性炎癥細胞因子[15]。血清hs-CRP水平高低一定程度上反映了機體微炎癥水平，也是動脈內斑塊穩定性重要評價指標。有研究針對急性冠脈綜合征患者追蹤隨訪發現，血清hs-CRP水平升高患者，其1年內發生急性冠脈綜合征概率顯著升高[16]。對于急性缺血心腦血管病患者，其血清hs-CRP水平也顯著高于正常對照組患者。同時，不同病情嚴重程度腦梗死患者，其梗死面積與血清hs-CRP水平也存在相關。腦梗死面積越大，血清hs-CRP水平越高。多中心研究發現血清hs-CRP水平升高可以作為急性心腦血管疾病發生的預警指標。

大動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病發生與動脈斑塊不穩定、血清炎性反應水平關系密切。部分患者發病后，在48～72 h內其病情存在顯著進展，表現為神經功能缺損程度進一步加重，臨床將該部分患者稱為進展性腦卒中。進展性腦卒中發生與多種因素有關，發病機制復雜，也是臨床治療難點[17]。多數進展性腦卒中患者，一旦出現臨床神經功能缺損癥狀加重，治療效果多較差。分析原因與機體促凝機制激活、血栓持續形成有關。對于進展性腦卒中患者，發現其早期預警指標給予有效指導與預防有助于逆轉病程，促進患者病情向好轉歸。鑒于血清hs-CRP與血管內微栓子信號及時反映了患者血管內微栓子形成狀態，考慮其可能影響大動脈粥樣硬化性腦梗死患者短期預后。本研究結果顯示，進展組與穩定組比較，血清hs-CRP水平、微栓子信號陽性率水平明顯升高，療效良好組與不良組比較，血清hs-CRP水平、微栓子信號陽性率明顯降低。提示臨床可以依據患者大腦中動脈血流內微栓子信號有無以及血清hs-CRP水平作為患者病情嚴重性與療效判斷依據，以期及時調整治療方案，促進患者病情痊愈。

急性缺血性腦血管病發病存在多種危險因素。既往流行病學資料表明其發生風險存在可控危險因素與不可控風險。不可控風險包括年齡、性別、遺傳等個體差異。可控危險因素包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥等因素。對于急性缺血性腦血管病患者，血管性認知功能障礙是其發病1年后常見并發癥，部分病情嚴重者，可顯著影響患者生活質量。早期血管性認知功能障礙存在可逆性，疾病早期給予及時、有效干預可以阻止病情持續進展。既往也有研究顯示大腦中動脈狹窄患者微栓子出現可能與梗死后血管性認知功能障礙發生存在相關[18]。本研究單因素分析結果顯示，患者年齡、高血壓病、糖尿病、NIHSS評分、血清hs-CRP、微栓子信號陽性與血管性認知障礙發生相關。進一步多因素Logistic回歸分析顯示年齡、血清hs-CRP水平、微栓子信號陽性為患者血管性認知障礙發生的獨立危險因素。分析原因可能與大動脈粥樣硬化性狹窄是一個持續不斷的炎癥反應過程，血管內斑塊形成、管腔狹窄、斑塊的不穩定均是其管腔內血栓形成的基礎病因[19-20]。急性缺血性腦梗死后，微栓子信號出現與血清hs-CRP水平升高代表患者血管內皮細胞功能失衡，血管斑塊穩定性下降，血管內存在微小栓子，不斷阻塞腦遠端毛細血管，造成其腦灰白質長期處于缺血、缺氧狀態，導致腦血管性認知功能障礙。研究結果提示臨床對于大腦中動脈狹窄患者，應該加強經顱多普勒超聲血流微栓子與血清hs-CRP水平檢測，以期為臨床早期干預，逆轉病情提供預警指標。

綜上所述，大動脈粥樣硬化性急性腦梗死發生后，血清hs-CRP水平與微栓子信號陽性是患者短期預后不良危險因素，提示臨床應加強血管內皮功能穩定性控制。