中藥復方對膝骨關節炎軟骨退化作用機制的研究進展

★ 盧文亞 張應生 李楠（福建中醫藥大學 福州 350122）

膝骨關節炎（KOA）是一種以退行性病理改變為基礎的一種慢性關節病。中老年人群多發此病，其主要癥狀表現為膝關節局部紅腫、疼痛、彈響、積液等，如未得到及時診治，甚或導致關節畸形乃至殘廢。關節軟骨退化是膝骨關節炎的重要病理機制［1］，口服非甾體類藥物和關節軟骨保護藥物是當前西醫治療KOA的主要方案，但臨床療效欠佳，而運用中藥治療KOA有其獨特的優勢，在治療本病及保護關節軟骨，延緩軟骨退化方面療效確切，且具有毒副作用相對較小、患者易于接受等特點［2］。學者們通過研究影響軟骨細胞凋亡的相關因素，結合中醫藥治療KOA的相關研究成果，從而探討中藥對KOA軟骨退化的作用機制，為臨床防治KOA及相關疾病提供了實驗及理論依據。本文就中藥復方對KOA軟骨退化作用機制相關的臨床及實驗研究進展進行綜述。

1 膝關節軟骨的構造、功能及相關影響因子

膝關節軟骨主要由軟骨細胞和軟骨基質組成，是一種光滑且富有彈性的特殊結締組織，具有潤滑關節、吸收震蕩等作用?，F代醫學認為，在關節軟骨中只存在一種細胞即軟骨細胞，它參與軟骨的新陳代謝及修復［3］。西醫認為多種原因導致的關節軟骨組織缺氧，或由于血液粘滯度增高等原因導致的軟骨局部血供不足都會影響關節軟骨的退化進程［4］。此外，軟骨的血液循環功能異常會導致軟骨下骨板逐漸變厚，骨松質結構異常等現象。前期有關使用中醫藥治療KOA的體外實驗中，已經證實軟骨細胞的生物合成與多種細胞因子和生物活性分子有關。相關的研究表明，多種細胞和炎癥因子（如TGF-β、IL-1、IL-6、TNF-α等）均能激活Rho/Rock信號通路來參與軟骨細胞的新陳代謝。其中IL-1、IL-6、TNF-α等炎性介質可刺激軟骨和滑膜細胞釋放PGE2、MMP-3等負性調控因子，使軟骨基質以更快的速度降解，從而加快了軟骨的退變［5-6］。

2 不同治法的中藥復方對KOA軟骨退化的作用機制

膝骨關節炎屬于中醫“痹癥”的范疇，中醫病名為膝痹、鶴膝風等。目前西醫治療KOA所采用的藥物治療方案效果不理想，有副作用大、療效不穩定、易產生耐藥等問題，而手術治療方案則會給患者的身心造成極大地損害。中醫藥治療KOA的療效安全穩定，且優勢明顯，因此中醫藥診療方法依然是國內治療KOA的首選方案［2］。本文參照《中醫骨傷科學》中對痹癥的辨證分型，將篩選出的有關中藥復方治療KOA的相關文獻按其治法的不同分為五種，即補益肝腎法、補腎祛瘀法、祛風除濕法、利水消腫法、行氣活血法。

2.1 補益肝腎法 補益肝腎是治療KOA的基本治法。腎臟精氣充盛則人體骨骼強健，肝臟血氣充足則筋脈強勁。于是靜可滋養骨髓，潤澤關節滑囊；動可約束諸骨，避免運動損傷。故臨床在治療KOA時多注重補益肝腎［7］。臨床中治療骨關節炎的補益肝腎類的復方有很多，有關學者對此類復方進行動物實驗或體外培養實驗研究，取得了重要成果。李楠等［8-10］研究表明：龜鹿二仙膠中的四味藥均能抑制軟骨細胞的凋亡，且人參、枸杞不能明顯提高君藥對軟骨細胞的凋亡起到抑制作用；龜鹿二仙膠能夠通過減少相關負性調控因子的釋放來減少軟骨細胞基質的降解，減少軟骨的凋亡，從而減緩軟骨退變及KOA的病程進展，而其中的兩味君藥也是起主要作用的物質；龜鹿二仙膠能使血清中E2的表達水平下降，同時減輕關節軟骨的炎癥反應，并促進軟骨細胞中二型膠原蛋白的合成，從而有助于關節軟骨的修復，并抑制其退化。林嘉輝等［11］研究表明：骨關節炎軟骨細胞增殖與JNK和P38MARK基因表達情況存在緊密的聯系，且龜鹿二仙膠中的兩味君藥都可以通過減少豚鼠骨關節炎軟骨細胞中JNK和P38MARK基因的表達量，來促進軟骨細胞的增殖，從而有助于對KOA的治療。周穎燕等［12］研究表明：熟地寄生壯骨方能夠明顯降低大鼠腫脹和疼痛指數，可使大鼠軟骨退變進程減慢，并減輕軟骨病變的程度及范圍，促進軟骨細胞的增殖，從而延緩膝骨關節炎模型大鼠的軟骨病損進展，證實了該方可有助于修復關節軟骨，減輕軟骨的退化。李佳等［13］研究發現補腎中藥單體淫羊藿苷、補骨脂素、齊墩果酸、二苯乙烯苷，能夠通過上調BMP2、BMP4、RUNX2基因和蛋白表達，從而對關節軟骨起到保護作用，并減緩其退化進程，進而對KOA起到防治作用。此外，既往對單味中藥的研究也發現一些補益肝腎類的藥物，如牛膝、淫羊藿、杜仲、桑寄生、菟絲子等，均能夠起到延緩軟骨退化的作用［14］。

2.2 補腎祛瘀法 血瘀是KOA的重要環節，中醫學認為“痛則不通”，發生疼痛主要就是氣血運行異常，經脈痹阻，而疼痛是KOA發病時的一個主要癥狀，嚴重影響患者的生活質量，因此補腎祛瘀類中藥可以通過減少患者血清中IL-1、TNF-α等炎癥因子的表達量，來減輕軟骨退化，減緩骨關節炎的病程進展。此外此類中藥還能夠通過減輕自由基對軟骨的損害，起到延緩關節軟骨退化的作用［15］。史云暉［16］通過實驗研究補腎活血方治療KOA，該方的功效為補腎壯筋，祛瘀止痛，研究結果發現：該方能通過減少大鼠KOA模型中血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，使炎癥反應明顯降低，且該方總體療效優于美洛昔康片，這也是該方減輕KOA臨床癥狀的一個重要機制。陳浩雄等［17］研究發現補腎活血方能夠通過降低血清中NF-κB信號通路上的p50、p65、TAK1、IκBα的含量及相關炎性因子IL-1、TNF-α、IL-10的表達，來抑制炎癥反應和減少軟骨損傷，對KOA的軟骨有保護及修復的作用，從而延緩軟骨的損傷及關節退變。季衛鋒等［18］研究發現補腎活血方既能夠保護關節軟骨，又能加快關節軟骨的修復，該方還可以降低KOA的炎癥反應，從而有利于KOA的恢復，同時起到了減輕關節軟骨退化的作用。

2.3 祛風除濕法 痹癥發病與人體正氣虛而邪氣盛，特別是與風寒濕邪侵襲人體有關。人體正氣與肝腎兩臟關系密切，肝腎虧虛則正氣虛，外邪易侵襲人體，故在治療本病時要在補益肝腎以扶正氣的同時，兼用祛風除濕類藥物來祛除外邪。祛風除濕類中藥對KOA的治療效果已經得到諸多學者的肯定。鐘露斌等［19］對嶺南骨傷名家黃憲章多年來治療KOA的臨床經驗進行總結后發現：黃老在臨床中善用祛風除濕藥治療KOA，以祛風除濕兼以補益肝腎法論治KOA，臨床效果顯著。于建中［20］運用祛風除濕類方藥，即獨活寄生湯內服并配合熱敷治療KOA，發現該療法可極大地改善KOA的臨床癥狀，使膝關節功能得到改善。任景等［21］采用獨活寄生湯聯合針灸的療法治療KOA發現：該聯合療法可通過減少患者血清中IL-1β、IL-6、hs-CRP表達量，來減輕患者的膝關節局部的腫脹和壓痛，同時降低患者的炎癥反應，對KOA患者的療效明顯。現代藥理研究發現：獨活寄生湯能降低KOA患者的膝關節軟骨及滑膜的炎性反應，來起到抗炎、鎮痛、消腫的作用，同時起到間接保護軟骨，防治軟骨退化的作用，從而有助于KOA患者的康復［18，22］。

2.4 利水消腫法 近年來學者們對膝關節流行病學的研究結果已經證實：骨髓水腫（bone marrow edema，BME）是退行性骨關節炎患者病情加重的主要影響因素之一［23］。因此KOA作為退行性骨關節炎中的一種，骨髓水腫同樣關系著KOA的轉歸。運用利水消腫法治療KOA的診療思路與石氏傷科所提倡的“以氣為主，以血為先，痰瘀兼顧，肝脾腎同治”的學術思想有所契合，施杞［24］認為采用益氣化瘀兼以利水消腫的治法，可以減輕組織水腫，同時明顯抑制PGE2、5-HT的釋放，降低血管的剛度和通透性，并擴張血管，從而加快了血液循環，有助于疾病的康復。高翔等［25］研究表明益氣化瘀利水方能夠明顯改善KOA模型兔的組織形態結構，同時減輕其局部疼痛、腫脹等癥狀，使其活動受限程度大大降低；該方通過減輕膝關節的局部腫脹，加快血液循環，間接地使關節軟骨退化進程減慢。

2.5 行氣活血法 行氣活血法也是指導臨床用藥的重要治法，中醫認為KOA的病機為邪氣阻滯于關節、筋脈、經絡，阻滯日久導致氣血的運行失常，引起膝關節局部的疼痛、腫脹、僵硬等癥狀，故臨床常用行氣活血法治療KOA，效果顯著。李具寶等［26］通過分析有關膝骨關節炎的大量文獻，對其中的中醫證型和內服方藥功效進行深入分析，將文獻中有關運用中醫內服治療KOA的治法及方藥進行提煉，按其治法偏重的不同歸納為三種：第一種治法是偏重在補益的補法；第二種治法是偏重在驅邪的瀉法；第三種是扶正的同時兼以驅邪的補瀉兼施法。在這三種治法中，行氣活血正是其中瀉法的一個代表治法。由此可見行氣活血法治療KOA作為瀉法的一種，已廣泛應用于臨床。王延濤等［27］研究發現止痛四物湯具有行氣活血、溫經養血、消腫祛瘀的功效。該方對腎虛血瘀型KOA的治療效果顯著，既能溫通經絡，又能濡養筋骨，使氣血運行逐漸回歸正常，減輕或消除局部疼痛及腫脹。行氣活血法主要是通過改善血液循環，加快了KOA的恢復，間接地起到了保護軟骨及防治軟骨退化的作用。

3 總結與展望

近年來隨著對KOA研究程度的不斷加深，學者們通過大量的動物體內外實驗及臨床試驗，已經證實了中醫藥的治療效果穩定，同時對其治療KOA的機制也作了大量的探究，這些都為中醫藥的臨床運用提供了大量的數據支持和理論依據?，F代醫學為研發專門治療KOA的新藥，對中藥中所含有效成分及其對軟骨細胞影響的研究，客觀上也為臨床運用中藥治療KOA提供了一定的依據。目前對KOA的治療尚未找到特別理想的診療方案，且中醫藥治療疾病的精髓在于辨證論治和治病求本，因此對中藥治療KOA及防治軟骨退變內在機理的深入探討還有待后續相關研究從中醫理論出發，病證結合進行分析，為臨床中治療KOA提供更加有力的理論依據和新的治療思路。