非小細(xì)胞肺癌靶向治療研究進(jìn)展

靳 賀，楊 黎，李春剛

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是目前全球癌癥相關(guān)死亡最主要的原因，占所有癌癥相關(guān)死亡的20%[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)約占肺癌總發(fā)病率的85%[2]。肺癌早期臨床癥狀多隱匿，相當(dāng)部分的患者就診時(shí)已是肺癌晚期。隨著分子生物學(xué)和組織學(xué)技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了針對(duì)NSCLC的靶向治療，使得治療方案更加個(gè)體化、精確化[3]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network， NCCN)最新發(fā)布的2019年第3版NSCLC指南中指出，應(yīng)檢測的與靶向治療相關(guān)的突變驅(qū)動(dòng)基因?yàn)椋罕砥どL因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase， ALK)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase， ROS1)、人類表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2， HER2)、間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal to epithelial transition factor， MET)、v-raf鼠類肉瘤病毒癌基因同源體B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, BRAF)、鼠類肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma， KRAS)、轉(zhuǎn)染重排基因(rearranged during transfection， RET)及神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase， NTRK)。現(xiàn)筆者就NSCLC相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因突變研究及靶向治療最新研究進(jìn)展作綜述。

1 EGFR

EGFR為酪氨酸激酶受體，屬于人表皮生長因子受體家族，其與配體結(jié)合后激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，在細(xì)胞增殖和生長等生理過程中發(fā)揮重要作用。EGFR基因突變位于第18號(hào)至第21號(hào)外顯子，主要有位于第19號(hào)外顯子的框架氨基酸缺失突變以及位于第21號(hào)外顯子的L858R點(diǎn)突變；EGFR突變作為首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，可引起酪氨酸激酶(tyrosine kinases， TK)的異常活化，致使一系列細(xì)胞生物學(xué)行為的失控，導(dǎo)致NSCLC，且相關(guān)研究表明，EGFR在肺癌中的過度表達(dá)水平與不良預(yù)后密切相關(guān)[4]。由此，針對(duì)攜帶EGFR突變的NSCLC靶向治療藥物，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI)應(yīng)運(yùn)而生。

第一代EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。相關(guān)研究結(jié)果顯示，在治療攜帶EGFR突變的NSCLC患者時(shí)，與傳統(tǒng)化療相比，吉非替尼與厄洛替尼都有著更好的臨床療效[5-6]。有研究結(jié)果表明，應(yīng)用埃克替尼時(shí)患者的無進(jìn)展生存期不比應(yīng)用吉非替尼時(shí)差，且毒性作用發(fā)生率較應(yīng)用吉非替尼時(shí)更低[7]。第二代不可逆的EGFR-TKI代表藥物為阿法替尼，其作用靶點(diǎn)為EGFR和HER2。與傳統(tǒng)含鉑類化療藥物相比，阿法替尼能夠顯著提升伴有EGFR第19號(hào)外顯子缺失突變患者的中位總生存期，但對(duì)于伴有L858R突變的患者則無明顯效果[8]；與吉非替尼相比，阿法替尼作用范圍更廣，能夠進(jìn)一步提高攜帶EGFR突變患者的無進(jìn)展生存期[9]。然而，應(yīng)用第一代及第二代EGFR-TKI治療的患者最終都不可避免的產(chǎn)生耐藥，其機(jī)制有多種，以T790M突變最為常見，即EGFR第20號(hào)外顯子中第790個(gè)氨基酸由蘇氨酸變?yōu)榧琢虬彼幔瑥亩鴮?dǎo)致EGFR-TKI無法阻斷EGFR活化，造成疾病進(jìn)展，50%以上的耐藥都是由該機(jī)制引起[10-11]。

以奧希替尼為代表的第三代EGFR-TKI可抑制EGFR的敏感突變，同時(shí)可有效的選擇性阻斷T790M突變[12]。有研究報(bào)道，對(duì)存在EGFR-T790M突變的NSCLC，應(yīng)用奧希替尼比應(yīng)用鉑類藥物能夠顯著提高客觀緩解率及無進(jìn)展生存期[13]；FLAURA研究顯示，對(duì)于進(jìn)展期的伴有第19號(hào)外顯子缺失(19Del)突變或L858R突變的NSCLC患者，無論是否存在T790M突變，奧希替尼較第一代EGFR-TKI都顯示出明顯延長的無進(jìn)展生存期[14]。最新的研究顯示，應(yīng)用奧希替尼治療74例攜帶EGFR-T790M突變的患者時(shí)，緩解率和疾病控制率分別為67.5%和79.8%，中位無進(jìn)展生存期為9.0個(gè)月，中位總生存期為12.0個(gè)月[15]。Cho等[16]對(duì)466例存在T790M突變的NSCLC患者應(yīng)用奧希替尼進(jìn)行治療，總體緩解率為71.0%，總體中位無進(jìn)展生存期為12.4個(gè)月；在有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癌和無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癌患者中的緩解率分別為68.0%和79.6%，中位無進(jìn)展生存期分別為10.8個(gè)月和11.0個(gè)月。然而，應(yīng)用奧希替尼治療NSCLC，在初期會(huì)取得很好的療效，部分患者在用藥數(shù)月后仍會(huì)出現(xiàn)耐藥，最常見原因?yàn)镋GFR第20號(hào)外顯子的C797S突變，該突變導(dǎo)致患者對(duì)奧希替尼耐藥，但卻對(duì)第一代EGFR-TKI治療敏感[17]。如果C797S突變及T790M突變?yōu)榉词降模刹捎玫谝淮暗谌鶨GFR-TKI聯(lián)合治療；如果此兩種突變?yōu)轫樖降模瑒t該類患者對(duì)所有EGFR-TKI耐藥[17]。

有研究報(bào)道對(duì)于由L858R、T790M及C797S三種突變同時(shí)存在而導(dǎo)致的對(duì)目前所有EGFR-TKI耐藥的腫瘤患者，EGFR變構(gòu)抑制劑-45(EGFR allosteric inhibitor-45， EAI045)聯(lián)合西妥昔單抗有望成為有效的治療策略[18]；此外，一種ALK-TKI——布格替尼被證明對(duì)同時(shí)存在C797S、T790M以及19Del或L858R突變NSCLC有治療效果[19]。

2 ALK

ALK基因融合是繼EGFR后引起NSCLC的第二大突變，有2%～7%的NSCLC是由該基因突變引起[20]。ALK基因融合中最常見的形式是與棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4， EML4)耦聯(lián)形成EML4-ALK融合基因[21]。EML4-ALK融合在體內(nèi)及體外均有致瘤活性，其可引起TK的異常表達(dá)，通過激活多種信號(hào)通路如PI3K/Akt、JAK/STAT以及RAS/RAF/MEK/ERK等致使細(xì)胞增殖、侵襲，并抑制細(xì)胞凋亡，從而造成腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22]。

克唑替尼是一種受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases， RTK)抑制劑，其通過競爭性的結(jié)合ATP，可同時(shí)抑制ALK、MET及ROS1的TK活化，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)凋亡[23]。Wang等[24]研究結(jié)果顯示，克唑替尼在治療NSCLC時(shí)的客觀緩解率及疾病控制率均優(yōu)于傳統(tǒng)化療。雖然克唑替尼作為臨床中治療ALK融合基因陽性的NSCLC最有效的靶向藥物之一，但與其他TKI一樣，在使用其治療一段時(shí)間后，患者同樣會(huì)出現(xiàn)耐藥，其耐藥機(jī)制主要包括ALK耐藥基因突變、ALK基因擴(kuò)增以及旁路信號(hào)通路如EGFR和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase， MAPK)上調(diào)等，且由于克唑替尼不易通過血腦屏障，患者可出現(xiàn)如肺癌腦轉(zhuǎn)移等進(jìn)展性病情。

為克服NSCLC對(duì)克唑替尼的耐藥性，第二代ALK-TKI被相繼研發(fā)出來，包括色瑞替尼、艾樂替尼及布格替尼，此三種第二代ALK-TKI對(duì)血腦屏障更具穿透性，對(duì)腫瘤向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者具有更好的療效[25]。Khan等[26]研究顯示，對(duì)于ALK融合基因陽性的NSCLC患者，應(yīng)用第二代ALK-TKI較應(yīng)用克唑替尼有著更長的無進(jìn)展生存期及更高的客觀緩解率。雖然第二代ALK-TKI對(duì)40%～50%的克唑替尼耐藥患者有效，但是患者在治療一段時(shí)間后，仍然出現(xiàn)耐藥，最主要的機(jī)制為G1202R突變，其影響ALK-TKI與其靶點(diǎn)的結(jié)合力，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生[27]。勞拉替尼作為第三代ALK-TKI，是一種新型、高效的選擇性ALK/ROS1抑制劑，對(duì)大多數(shù)ALK耐藥突變具有顯著療效，且有很強(qiáng)的血腦屏障穿透能力，勞拉替尼已用于既往接受過第一代或第二代ALK-TKI治療但病情仍持續(xù)進(jìn)展的NSCLC患者[28]。

盡管應(yīng)用第二代及第三代ALK-TKI能夠克服大多數(shù)引起克唑替尼耐藥的突變，但每種藥物所針對(duì)的ALK耐藥突變類型較為單一，且在最初的治療過后，仍會(huì)出現(xiàn)導(dǎo)致患者對(duì)第二代及第三代ALK-TKI耐藥的突變[29]。恩沙替尼是我國自主研發(fā)的新一代強(qiáng)效ALK-TKI，可有效地抑制如F1174、C1156Y、G1269A、L1196M、S1206R及T1151等多種耐藥突變。Yang等[29]研究結(jié)果顯示，恩沙替尼對(duì)克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者具有良好的臨床療效和安全性，應(yīng)用恩沙替尼治療后的整體客觀緩解率為52%，疾病控制率為93%，中位無進(jìn)展生存期為9.6個(gè)月，對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)客觀緩解率可達(dá)70%；患者在使用恩沙替尼時(shí)最常見的毒性作用為皮疹，大多為輕中度，具有良好的安全性；目前該藥已被國家藥品監(jiān)督管理局納入優(yōu)先審評(píng)，相關(guān)的Ⅲ期臨床研究也在進(jìn)行中[29]。

3 ROS1

ROS1是一種RTK，屬胰島素受體家族。ROS1基因重排是引起NSCLC分子機(jī)制中一種新型獨(dú)立亞型，其突變頻率在肺腺癌中占1%～2%。ROS1基因重排致使其TK結(jié)構(gòu)域與其他基因融合形成突變，融合基因有多種分型，常見的有CD74-ROS1和SLC34A2-ROS1融合基因[30]。由于ROS1融合突變發(fā)生頻率較EGFR和ALK低，該分子亞型在以往臨床治療中常被忽視，或是對(duì)其采取標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案治療，隨著分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展，對(duì)ROS1研究也更加深入，相應(yīng)的臨床治療方案也不斷地更新和發(fā)展。

由于ROS1和ALK在激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)有高度的同源性，所以ALK-TKI對(duì)ROS1融合基因陽性的患者有重要的治療作用[31]。Shaw等[32]報(bào)道克唑替尼在治療ROS1融合基因陽性的53例患者客觀緩解率為72%，中位無進(jìn)展生存期為19.3個(gè)月，中位總生存期達(dá)51.4個(gè)月。日本的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，應(yīng)用克唑替尼治療ROS1融合基因陽性的NSCLC患者，客觀緩解率高達(dá)80%，中位無進(jìn)展生存期為10個(gè)月，中位總生存期為28.7個(gè)月，且未見嚴(yán)重藥物毒性作用[33]。然而，在治療該類患者時(shí)，應(yīng)用克唑替尼同樣會(huì)出現(xiàn)耐藥，并且會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癌等進(jìn)展性病情。有研究報(bào)道，應(yīng)用第二代ALK-TKI——色瑞替尼對(duì)32例ROS1重排陽性的NSCLC患者進(jìn)行治療，客觀緩解率為62%，疾病控制率為81%，中位總生存期為24個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月，且對(duì)于未應(yīng)用克唑替尼治療過的患者的中位無進(jìn)展生存期可達(dá)19.3個(gè)月；該藥臨床療效良好，作用持久，可延長無進(jìn)展生存期，且對(duì)腦轉(zhuǎn)移癌有效[34]。另有報(bào)道顯示，勞拉替尼可用于ROS1重排或ALK融合基因陽性的NSCLC患者，并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癌有效，在臨床上可作為一種有效的靶向治療策略[35]。此外，一種新型廣譜抑制劑——恩曲替尼可抑制原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase， TRK)、ROS1及ALK，且可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；該藥分別于2019年6月在日本及2019年8月在美國被批準(zhǔn)在監(jiān)管審批下用于治療成人ROS1陽性的NSCLC[36]。

4 BRAF

BRAF編碼一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在MAPK/ERK信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用，參與細(xì)胞的生長、增殖、存活和分化。BRAF在NSCLC患者中的突變頻率為1.5%～3.5%，其突變類型有多種，以V600E最為常見[37]。

用于BRAF突變的靶向治療藥物為BRAF抑制劑，主要包括維羅非尼和達(dá)拉非尼等。有研究顯示，維羅非尼被應(yīng)用于治療攜帶BRAF突變的NSCLC患者時(shí)，緩解率為42%，中位無進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月[38]。Planchard等[39]研究表明，在單獨(dú)應(yīng)用達(dá)拉非尼治療攜帶BRAF-V600E突變的NSCLC患者的總緩解率為33%，達(dá)拉非尼與絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase， MEK)抑制劑——曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用于既往接受過治療的攜帶BRAF-V600E突變的患者時(shí)總緩解率為63.2%；達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用于未經(jīng)治療的攜帶BRAF-V600E突變的NSCLC患者時(shí)總緩解率為64%[40-41]。Dudnik等[42]研究結(jié)果也顯示，治療攜帶BRAF-V600E突變的NSCLC患者時(shí)，單用BRAF抑制劑的客觀緩解率為40%，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療的客觀緩解率為67%。提示BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)用較單獨(dú)應(yīng)用BRAF抑制劑對(duì)BRAF突變引起的NSCLC有更好的臨床治療效果。

5 MET

由MET基因編碼的c-MET是一種具有獨(dú)立磷酸化能力的跨膜受體，其配體為肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor， HGF)，激活后的MET/HGF通路可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化及侵襲；MET基因的擴(kuò)增及c-MET的過度表達(dá)是NSCLC患者出現(xiàn)對(duì)EGFR-TKI耐藥的原因之一，在對(duì)EGFR-TKI獲得性耐藥的患者中約有20%可檢測出MET基因擴(kuò)增，因此，聯(lián)合應(yīng)用EGFR-TKI與c-MET抑制劑成了克服獲得性耐藥的新思路[43]。同時(shí)，為應(yīng)對(duì)該機(jī)制引起的EGFR-TKI獲得性耐藥，其他的新型靶向藥物正在進(jìn)一步的研發(fā)當(dāng)中，如抗體耦聯(lián)藥物(antibody drug conjugate， ADC)中的SHR-A1403，是抗MET單抗與微管抑制劑的耦聯(lián)物，其通過對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性抗原的高度親和力將藥物運(yùn)送至c-MET高表達(dá)的腫瘤病灶部位，抗體結(jié)合到腫瘤細(xì)胞后將微管抑制劑釋放到細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用殺傷腫瘤細(xì)胞，在體內(nèi)試驗(yàn)時(shí)，該藥對(duì)由c-MET過度表達(dá)所引起的存在奧希替尼耐藥的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出抗癌活性，有望成為臨床中更為有效的治療策略[44]。MET基因還存在一種特殊的突變形式，外顯子14跳躍缺失，存在于3%～4%腺癌患者及2%的鱗癌患者中，對(duì)于此類突變的治療，目前美國FDA批準(zhǔn)通過的c-MET抑制劑為克唑替尼與卡博替尼[43,45]。最新的一項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用克唑替尼治療存在MET突變的26例患者時(shí)，客觀緩解率為27%，中位無進(jìn)展生存期為4.4個(gè)月，中位總生存期為5.4個(gè)月[46]。對(duì)于克唑替尼及卡博替尼的臨床療效，需進(jìn)行更多的研究來驗(yàn)證。

6 NTRK

NTRK基因NTRK1、NTRK2和NTRK3分別編碼TrkA、TrkB及TrkC，TRK在神經(jīng)系統(tǒng)的生長、分化和凋亡中起到重要作用；NTRK基因發(fā)生融合突變可導(dǎo)致多種惡性腫瘤，其中NSCLC占3%[47]。

對(duì)于NTRK基因融合突變引起的NSCLC的靶向治療，高選擇性、廣譜的TRK抑制劑——拉羅替尼是首個(gè)被證實(shí)臨床有效的藥物，且應(yīng)用時(shí)不受年齡及腫瘤類型的限制[48]。Drilon等[49]研究結(jié)果顯示，使用拉羅替尼治療55例攜帶TRK融合突變的癌癥患者的總緩解率達(dá)75%，對(duì)該類患者有顯著和持久的抗腫瘤效果。另一種選擇性廣譜TRK抑制劑——恩曲替尼，日本于2019年6月在全球首次批準(zhǔn)了該藥用于成人及兒童治療攜帶NTRK融合突變的進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤(包括NSCLC)患者[36]。有學(xué)者研究顯示，應(yīng)用恩曲替尼對(duì)54例NTRK融合陽性的實(shí)體瘤患者進(jìn)行治療時(shí)，總緩解率為57.4%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為10.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為11.2個(gè)月，中位總生存期為20.9個(gè)月；在10例NSCLC患者中的總緩解率為70%，且在治療有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者時(shí)同樣有效[50]。

7 RET

RET基因是一種位于10號(hào)染色體(10q11.2)上的原癌基因，最初于1985年在NIH-3T3細(xì)胞與人類T細(xì)胞淋巴瘤DNA轉(zhuǎn)染時(shí)被發(fā)現(xiàn)，其編碼一種RTK，通過配體與受體結(jié)合的形式激活下游MAPK、PI3K、JAK/STAT等信號(hào)通路，從而調(diào)控細(xì)胞增殖等生理活動(dòng)。RET基因發(fā)生融合突變與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其發(fā)生融合突變的機(jī)制是通過10號(hào)染色體上的臂間倒位產(chǎn)生，RET基因與其他基因形成新的融合基因，融合基因中嵌入的伴侶基因可控制RET激酶的轉(zhuǎn)錄，且可致使不依賴配體的二聚化與RET編碼激酶的激活，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖。RET融合突變?cè)贜SCLC中占1%～2%，2011年在一例非吸煙男性肺腺癌患者發(fā)現(xiàn)的KIF5B-RET融合基因是第一個(gè)在NSCLC中被發(fā)現(xiàn)的RET融合基因，隨后，陸續(xù)有新的RET融合基因在NSCLC中被發(fā)現(xiàn)，如CCDC6-RET、NCOA4-RET以及TRIM33-RET等，至今在NSCLC中至少發(fā)現(xiàn)了12種RET融合基因[51]。

目前對(duì)于RET融合突變的靶向治療藥物主要為多激酶靶點(diǎn)抑制劑(multikinase inhibitor， MKI)，此類藥物按作用機(jī)制可分為與活化RET激酶結(jié)合的Ⅰ型抑制劑，以及與非活化RET激酶結(jié)合的Ⅱ型抑制劑，Ⅰ型抑制劑的代表藥物為凡德他尼及舒尼替尼，Ⅱ型抑制劑包括卡博替尼、索拉非尼及帕納替尼等。2019年的一項(xiàng)回顧性分析顯示，應(yīng)用MKI治療NSCLC時(shí)的總緩解率為16%～53%，中位無進(jìn)展生存期為4.5～7.3個(gè)月，中位總生存期為9.9～11.6個(gè)月，目前應(yīng)用MKI對(duì)RET突變進(jìn)行靶向治療的效果較其他驅(qū)動(dòng)基因突變尚不理想，且毒性作用較大[52]。為取得更好的臨床療效，更為專一的新型選擇性RET抑制劑正在不斷的研發(fā)當(dāng)中；LOXO-292為選擇性RET抑制劑的代表性藥物，在一項(xiàng)納入82例攜帶RET融合基因患者的研究中，應(yīng)用LOXO-292時(shí)的總緩解率可達(dá)77%，鑒于該藥顯示出了顯著的臨床療效，目前已獲得FDA的加速審批資格[53]。

8 HER2

HER2是人表皮生長因子受體家族中的一員，其可以與其他ERBB家族受體結(jié)合，形成同源或異源二聚體，催化增強(qiáng)下游信號(hào)傳導(dǎo)，參與細(xì)胞的增殖、分化和遷移，且HER2與EGFR形成的異二聚體結(jié)構(gòu)最為穩(wěn)定，可增強(qiáng)EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)；當(dāng)HER2基因改變而發(fā)生功能失調(diào)時(shí)，可導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展。HER2突變?cè)贜SCLC中的發(fā)生率為2%～4%，且通常與EGFR、ALK及KRAS突變互斥，在EGFR、ALK及KRAS突變陰性的NSCLC患者中，HER2突變的檢出率可達(dá)6%[54]。HER2突變絕大多數(shù)為20號(hào)外顯子上的框內(nèi)插入突變，最常見的突變亞型為20號(hào)外顯子YVMA序列(第776位密碼子)處重復(fù)或堿基對(duì)的插入，致使組成型受體激活及下游信號(hào)通路活化，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖[55]。

針對(duì)HER2突變的靶向治療藥物包括阿法替尼、達(dá)克替尼、來那替尼、波奇替尼、奧希替尼、吡咯替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗以及抗體-藥物耦聯(lián)物——阿多曲妥珠單抗依酯(ado trastuzumab emtansine, T-DM1)等。Mazières等[56]研究結(jié)果顯示，對(duì)29例攜帶HER2突變的NSCLC患者應(yīng)用來那替尼、拉帕替尼及阿法替尼治療時(shí)的總緩解率為7.4%，疾病控制率為55.5%，中位無進(jìn)展生存期為3.4周，中位總生存期為6.5周；對(duì)58例應(yīng)用T-DM1或曲妥珠單抗時(shí)的總緩解率為50.9%，疾病控制率為75.5%，中位無進(jìn)展生存期為4.8周，中位總生存期為13.3周。Lai等[57]研究結(jié)果顯示，應(yīng)用阿法替尼治療攜帶HER2突變的NSCLC時(shí)總緩解率為13%，中位總生存期為7個(gè)月。Peters等[58]報(bào)道應(yīng)用阿法替尼治療存在HER2突變的16例NSCLC患者時(shí)的客觀緩解率為19%，疾病控制率為69%。Dziadziuszko等[59]的研究結(jié)果顯示，應(yīng)用阿法替尼對(duì)13例此類患者進(jìn)行治療時(shí)，中位無進(jìn)展生存期為15.9周，中位總生存期為56周。此外，最近的一項(xiàng)報(bào)道顯示，應(yīng)用T-DM1對(duì)20例HER2過度表達(dá)(IHC3+)的NSCLC患者治療時(shí)的總緩解率為20%，中位無進(jìn)展生存期為2.7個(gè)月，中位總生存期為15.3個(gè)月[60]。但由于這些研究納入的樣本量較小，需臨床大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行確證。

目前應(yīng)用靶向藥物治療存在HER2突變的NSCLC尚未達(dá)到令人滿意的效果，更多的研究正在開展以尋求更為有效的靶向治療策略。

9 KRAS

RAS基因是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的原癌基因，其編碼一種膜結(jié)合蛋白，RAS蛋白可與GDP或GTP結(jié)合而起到分子開關(guān)的作用，當(dāng)RAS蛋白處于與GTP結(jié)合的活性狀態(tài)時(shí)，可激活下游一系列的信號(hào)通路，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等各項(xiàng)生命活動(dòng)；KRAS基因?yàn)镽AS基因家族中的一員，有較高的突變率，其發(fā)生突變可導(dǎo)致GTP水解作用消失，GTP的持續(xù)結(jié)合使得下游信號(hào)通路持續(xù)激活，致使細(xì)胞增殖失控產(chǎn)生癌變[61]。在NSCLC中，KRAS突變可存在于約30%的肺腺癌和5%的肺鱗癌中，大多數(shù)突變發(fā)生于密碼子12及13，最常見類型為G12C突變[62]。

雖然對(duì)KRAS的研究開始較早，但受限于KRAS生物化學(xué)的復(fù)雜性，目前直接對(duì)KRAS靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療仍存在巨大挑戰(zhàn)，如研究人員曾試圖應(yīng)用競爭性抑制劑阻止KRAS與GTP的結(jié)合而抑制KRAS的活性，但由于KRAS與GTP的結(jié)合能力非常強(qiáng)，難以找到有效的抑制劑；對(duì)KRAS靶向治療的另一個(gè)策略是靶向抑制其下游信號(hào)通路，從而達(dá)到抑制KRAS的目的，抑制途徑有RAF/MEK/ERK及PI3K/AKT/mTOR等，但面臨的問題是，單純抑制某個(gè)下游通路會(huì)引起其他通路的補(bǔ)償性激活，可致患者出現(xiàn)耐藥，且KRAS常與其他突變共存，所以該策略同樣面臨困難[62]。鑒于以上原因，目前尚無有效的針對(duì)KRAS突變的靶向藥物；隨著相關(guān)研究的不斷深入，期待對(duì)KRAS突變患者的有效靶向治療策略早日出現(xiàn)。

綜上所述，隨著對(duì)NSCLC生物學(xué)研究的不斷深入及相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)，使得對(duì)NSCLC患者的治療迎來了更加個(gè)體化的靶向治療時(shí)代，通過對(duì)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的準(zhǔn)確檢測，可制定更加精準(zhǔn)、安全、高效的治療方案，使患者免受傳統(tǒng)化療對(duì)正常機(jī)體組織損傷所帶來的痛苦。靶向治療在臨床應(yīng)用中已展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但仍面臨一系列挑戰(zhàn)，如需要克服在靶向藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的原發(fā)及獲得性耐藥問題；仍需建立一套監(jiān)測機(jī)制，全程、動(dòng)態(tài)監(jiān)測原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的驅(qū)動(dòng)基因及耐藥突變的發(fā)生發(fā)展情況，以更加有效的調(diào)整靶向治療策略；KRAS突變?nèi)詿o有效的靶向治療藥物等。相信隨著對(duì)NSCLC的分子生物學(xué)研究的不斷推進(jìn)及靶向藥物研究的不斷進(jìn)展，更多、更有效的靶向治療策略會(huì)不斷提出，使更多NSCLC患者獲益。