白細胞介素-33與慢性阻塞性肺疾病關系的研究進展

蘇琦綜述；周湘鄉，張愛妹審校

（江西省胸科醫院呼吸科，南昌330006）

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease,COPD)，簡稱慢阻肺，是全球性呼吸道常見疾病，發病率僅次于缺血性心臟病和腦卒中[1]。慢阻肺主要由煙草、生物燃料暴露等環境因素，及肺發育不良等宿主因素相互作用的結果[2]。隨著分子免疫學的發展，研究發現Th1型/Th2型免疫紊亂參與慢阻肺的發病機制及病程進展過程[3]。白細胞介素-33(IL-33)是白細胞介素-1(IL-1)家族新成員，具有免疫調節作用。其受體為IL-1受體家族成員ST2，IL-33與ST2結合后，通過IL-33/ST2信號通路誘導產生Th2型細胞因子優勢的炎癥環境[4]。慢阻肺則是以Th2型細胞因子優勢的慢性非特異性炎癥[3]。目前IL-33和慢性氣道炎癥的關系成為研究熱點,且研究發現IL-33參與慢阻肺的發生發展及急性加重過程[5,6]。通過抗IL-33抗體拮抗香煙煙霧處理后小鼠的肺組織內IL-33和ST2的表達,可降低氣道壁內炎癥細胞浸潤程度，及下調炎癥因子的表達[7]，暗示IL-33可能是香煙煙霧介導的慢性氣道炎癥的潛在治療靶點。

1 慢性阻塞性肺疾病

慢阻肺是一種以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病，主要表現為慢性咳嗽咳痰、喘息和（或）呼吸困難，通常是由明顯暴露于有毒顆粒或氣體導致氣道和（或）肺泡異常引起的[8]。在2012年，有超過300萬人死于慢阻肺，居全球死亡原因第4位，我國的發病率為12%，40歲以上的人群好發[9]。大部分慢阻肺患者常伴隨其他慢性疾病(稱為共患疾病)，如缺血性心臟病、骨質疏松和代謝性疾病等,共患疾病的出現增加患者的致殘率和致死率[10,11]。此外，慢阻肺是肺栓塞、肺癌的獨立危險因素，有研究顯示慢阻肺患者出現肺栓塞的風險是對照組人群的4倍，而高達50%的肺癌患者曾經明確診斷過慢阻肺[12,13]。

慢阻肺的病理表現為氣道、血管和肺實質的慢性炎癥，及損傷與修復后的結構改變。氣流受限主要與小氣道病變有關，小氣道的炎癥表現與第1s用力呼氣量（FEV1）下降速率及疾病嚴重程度密切相關[14]。煙草暴露是慢阻肺最主要的危險因素，數分鐘的煙草暴露即可引起氣道炎癥反應，而長期的煙霧刺激則導致氣道慢性炎癥[15]。慢阻肺患者呼吸道對香煙煙霧刺激的正常炎癥反應進行放大，甚至戒煙后仍會持續存在，但這種放大炎癥作用的機制尚不清楚。慢阻肺患者支氣管氣道壁主要以中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞及樹突狀細胞浸潤為主，這些免疫細胞分泌大量的炎性介質，在氣道和肺實質內形成復雜的網絡，進一步調節肺內炎癥反應[16,17]。

2 IL-33的生物學特征

有研究發現Th1型/Th2型細胞因子平衡變化與慢阻肺病理機制密切相關。Th2型細胞因子優勢是慢阻肺的發病機制，而IL-33被認為是Th2型免疫反應的啟動者，引起炎性細胞浸潤及細胞因子產生參與慢阻肺的免疫應答過程，尤其是在香煙介導慢阻肺的發病機制及病程進展中發揮重要的作用[18,19]。IL-33是由270個氨基殘端形成的多肽，人類IL-33的編碼基因位于9號染色體(9p24.1)，主要表達于內皮細胞、上皮細胞、樹突狀細胞、單核細胞及淋巴細胞。Tominaga等在1989年發現一種與免疫超家族相似的蛋白，將其命名為ST2,直到2005年才發現ST2是IL-33的功能受體，通過IL-33/ST2信號通路發揮生物功能。人類ST2有4種亞型：ST2L、ST2V、sST2及ST2VL[20]。其中ST2L為跨膜型ST2，具有跨膜片段和胞內結構域，選擇性表達于Th2細胞、單核細胞及自然殺傷細胞等。當IL-33被分泌到細胞外，與靶細胞的ST2L、IL-1受體輔助蛋白結合形成三聚體，該三聚體募集下游的信號分子髓樣分化因子88（MyD88）、白介素1受體相關激酶-1（IRAK1）及白介素1受體相關激酶-2(IRAK2)，激活胞內核因子-κB(NK-κB)和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等下游信號通路進行信號轉導，調節基因的轉錄，促進Th2型細胞因子的表達并造成Th2型細胞因子優勢的免疫紊亂[6]。

3 IL-33與慢阻肺的發生發展

在肺組織內，IL-33主要由肺氣道上皮細胞、氣管平滑肌細胞及巨噬細胞等炎性細胞表達[18,21]。當肺部受到煙霧刺激時，受損的氣道上皮細胞、氣管平滑肌細胞及外周血單核細胞進入IL-33高分泌狀態，引起細胞外液IL-33水平升高[18]。不同于其他IL-1的家族成員的是，IL-33是Th2型細胞免疫體系的上游啟動者，具有觸發、調節Th2型細胞免疫的功能[21,22]。Th2型細胞免疫系統主要涉及Th2細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞及樹突狀細胞等，還包括IL-4、IL-5、IL-8、IL-13、IgE及其他細胞因子[21]。當煙霧刺激損傷氣道上皮細胞并促進IL-33分泌，后者主要與Th2細胞等靶細胞表面ST2L受體結合并激活下游信號通路，進而促進IL-4、IL-6、IL-8、IL-13和黏蛋白的表達來參與慢阻肺的發生、發展[6,22]。譬如，IL-8具有趨化作用，使中性粒細胞向氣道和肺實質組織發生遷徙，導致氣道壁充血水腫、炎癥細胞浸潤；中性粒細胞產生活性氧，引起氣道上皮細胞等發生凋亡；IL-13可誘導產生氣道高反應，引起支氣管痙攣[22,23]。中性粒細胞和部分活化的巨噬細胞可釋放彈性蛋白酶引起肺組織彈性蛋白降解，導致肺泡回縮力下降。最終發展成為慢性支氣管炎和肺氣腫。

研究表明IL-33不但參與慢阻肺的發病機制，在慢阻肺病情進展及急性加重過程中同樣發揮重要作用。慢阻肺患者病情進展與氣道壁炎性細胞浸潤密切相關，后者將導致氣道重塑等結構變化。IL-33通過IL-33/ST2信號通路上調氣道上皮細胞IL-6、IL-8等細胞因子表達，參與氣道相關炎癥[22]。與正常人群相比較，慢阻肺患者的氣道上皮細胞內IL-33表達水平是明顯上升的[24]。持續高水平的IL-33刺激引起嗜酸性粒細胞、單核細胞浸潤、粘液過度分泌、上皮細胞病理性增生及肥大等組織學改變[18]。長期煙霧暴露使氣道上皮細胞內IL-33表達上調，還特異性提高肺組織內巨噬細胞、自然殺傷細胞等靶細胞表面ST2的表達，在肺組織內建立IL-33介導的急性加重放大炎癥反應機制，這種炎癥放大機制可能是香煙煙霧介導慢阻肺患者急性加重的風險增大的關鍵因素[4]。感染是慢阻肺急性加重的最常見原因。細菌或呼吸道病毒感染肺組織，損傷并促使氣道上皮細胞內IL-33的表達量增加，通過IL-33/ST2信號通路途徑參與并放大肺部炎癥，導致慢阻肺患者呼吸道癥狀及氣流受限程度急性惡化。

4 IL-33與慢阻肺、哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊征兩者的關系

GOLD指南和全球哮喘防治倡議(GINA)于2014年共同提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊征(ACOS)的概念，或將ACOS作為慢阻肺的獨特表型對待。于2015年，GOLD指南指出，在不完全可逆氣流阻塞的基礎上，即肺功能檢查結果示FEV1/FVC（用力呼氣容積）＜70%，還伴有發作性喘息、支氣管擴張試驗陽性、呼氣流量峰值變異度增大的癥狀或征象,則符合ACOS診斷。老年人ACOS患病率高達4.5%，臨床應引起高度重視[25,26]。與單純慢阻肺患者相比較，ACOS患者疾病預后差、肺功能下降速度更快、急性加重反復發生。慢阻肺和哮喘不僅可出現臨床癥狀的疊加，炎癥機制及病理改變也相互演變，IL-33介導Th2型免疫反應在其中發揮橋梁紐帶作用[27]。研究分析發現慢阻肺患者血漿內IL-33的水平與外周血嗜酸性粒細胞計數值呈正相關變化，Kurowska等也證實IL-33可誘導嗜酸性粒細胞介導的氣道炎癥[28,29]。而哮喘恰好是主要由嗜酸性粒細胞引起的慢性氣道炎癥[30]。另外，IL-33/ST2信號通路介導產生Th2型細胞因子,IL-4、IL-13可刺激B淋巴細胞產生IgE，后者與肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面的特異性受體結合，使細胞處于“致敏狀態”，則出現發作性喘息、支氣管擴張試驗陽性的現象，很多研究者認為這部分慢阻肺患者滿足ACOS的診斷標準。以上均說明IL-33可能是慢阻肺患者演變為ACOS的中間因素，可使部分慢阻肺逐漸出現哮喘相似的炎癥機制，發生哮喘的特征性病理改變。

5 IL-33與肺血管內炎癥、肺動脈高壓關系

慢阻肺患者肺組織豐富的炎癥介質將放大炎癥過程及誘導結構改變[31]。肺動脈高壓主要表現為血管內膜增生和晚期平滑肌增生(或)肥大等結構改變。研究發現在慢阻肺患者肺動脈高壓除與低氧刺激小動脈血管收縮有關外，血管內炎癥反應也參與其中[32,33]。研究發現慢阻肺的患者伴肺動脈高壓的患者血清ST2水平明顯高于不伴肺動脈高壓的慢阻肺組患者，而且IL-33可上調IL-6的分泌來促進肺血管重塑[34,35]。這表明，與氣道炎癥類似，IL-33/ST2信號通路可能參與慢阻肺血管內炎癥反應，而尚未被我們所認識。肺動脈高壓患者血清內IL-33、ST2水平時發現血清ST2水平升高的患者，死亡率也明顯升高，且影像學檢查測量的肺動脈直徑與急性加重風險相關[3.36,37]。慢阻肺患者進行性肺動脈高壓可引起右心室和(或)右心房肥大，最終發展為難治性右心衰竭。目前無對肺動脈高壓無確切有效的治療藥物，通過抗IL-33抗體特異性阻斷IL-33在慢阻肺血管炎癥的作用，極有可能延緩或逆轉慢阻肺繼發性肺動脈高壓的發生、發展。

6 抗IL-33抗體與慢阻肺的治療

近年來，針對Th2型炎癥反應中細胞因子的藥物成為臨床可選擇的治療方案，如抗IL-13抗體的代表藥物金珠單抗可明顯改善支氣管哮喘患者FEV1指標[38]。隨著IL-33在慢阻肺的發生、發展過程的重要作用被逐步證實，學者們提出抗IL-33抗體精準靶向治療在慢阻肺的治療中具有無限前景。研究發現,通過抗IL-33抗體拮抗肺組織內IL-33的表達，不但可降低氣道炎性細胞的浸潤，還能下調IL-4、IL-13等系列炎癥因子的表達，明顯減輕氣道炎癥程度[7]。同樣地，拮抗IL-33治療還能下調支氣管哮喘中氣道高反應性及氣道炎性細胞浸潤水平[39]。由此可見，IL-33極有可能成為氣道炎癥中的潛在治療靶點。但值得注意的是，以上試驗結果均來自于動物實驗，試驗對象并非慢阻肺患者，所以其實驗結果的臨床參考價值還有待進一步考證。