高度近視的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展＊

金涵，羅榮，陳娟，肖堉梅，舒秀梅

（江西省人民醫(yī)院眼科，南昌330006）

我國(guó)現(xiàn)在的近視人數(shù)已經(jīng)超過(guò)5億，其中近視高發(fā)年齡段為青少年階段。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，小學(xué)生發(fā)病率約30%，初中約60%，到高中約80%，大學(xué)約90%。各年齡段發(fā)病率呈現(xiàn)出發(fā)病早、進(jìn)展快、程度深的趨勢(shì)。中小學(xué)生高度近視患病率約為1.9%-4.3%，40歲以上者約為2.6%[1]。高度近視(high myopia，HM)是指屈光度超過(guò)-6．00 D的一種屈光不正，常合并白內(nèi)障、青光眼、周邊部視網(wǎng)膜變性和視網(wǎng)膜脫離等，會(huì)導(dǎo)致視功能嚴(yán)重?fù)p傷，甚至喪失[2-5]。然而迄今為止對(duì)于出現(xiàn)眼部結(jié)構(gòu)和功能改變的高度近視眼，臨床上并沒(méi)有有效的治療和預(yù)防手段。許多學(xué)者早就注意到高度近視眼具有遺傳傾向。因此通過(guò)遺傳學(xué)研究方法，特別是通過(guò)探索高度近視眼的致病基因和低中度近視眼的易感基因，來(lái)了解近視眼的發(fā)病機(jī)制以及遺傳因素和環(huán)境因素的互相作用，尋求有效的防治方法，成為目前眼科和視覺(jué)研究的熱點(diǎn)。

1 高度近視的遺傳模式

隨著群體遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、免疫遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)近視的遺傳因素研究越來(lái)越深入。目前傾向于認(rèn)為單純性近視是多因子疾病，遺傳和環(huán)境因素同時(shí)發(fā)生作用；而病理性高度近視的發(fā)病因素中遺傳起著極為重要的作用。近視的遺傳模式是通過(guò)遺傳流行病學(xué)研究來(lái)確定的。遺傳模式是指親代與子代之間遺傳信息的傳遞方式，在人類遺傳的研究中，常用系譜分析的方法來(lái)判斷某種性狀或遺傳病的遺傳模式。人類性狀的遺傳模式大致上可分為單基因遺傳和多基因遺傳2大類。國(guó)內(nèi)外大量的流行病學(xué)調(diào)查，包括群體和家系調(diào)查研究顯示單純性近視是多基因遺傳病，-6.0D以上的高度近視是單基因遺傳病。單基因遺傳可分為常染色體顯性（AD）、常染色體隱性（AR）、X-性連鎖和Y-性連鎖遺傳，高度近視眼中存在前3種方式，其中最多見的是常染色體隱性遺傳，最少見的是X-性連鎖遺傳。而且各種遺傳模式中均具有高度的遺傳異質(zhì)性[6]。

2 高度近視眼分子遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀

人類基因組計(jì)劃的完成和近年分子遺傳學(xué)研究技術(shù)的進(jìn)展，使一些常見的遺傳眼病的致病基因定位克隆得以實(shí)現(xiàn)。雙生子研究提示，近視眼的遺傳率61%～89%。和高度近視眼相關(guān)的基因位點(diǎn)逐漸被定位；不少合并高度近視眼的眼部和全身綜合征都是遺傳病，如Stickler綜合征，其基因已被克隆[7]。這些研究結(jié)果都表明遺傳因素在發(fā)病過(guò)程中具有重要作用。

文獻(xiàn)檢索表明從1990年發(fā)表的MYP1[8]基因，染色體定位在Xq28上1.25cm區(qū)域，可能的候選基因?yàn)镺PN1W[9]，到2015年共發(fā)表發(fā)現(xiàn)利用連鎖分析的高度近視相關(guān)MYP系列基因21[10]，有編碼的以MYP命名的高度近視基因位點(diǎn)共15個(gè)。

另外利用連鎖分析研究伴有其他疾病的高度近視致病基因突變有ZNF644基因。2011年楊正林[10]等對(duì)一個(gè)常染色體顯性遺傳性高度近視的家系進(jìn)行全外顯子測(cè)序，首次發(fā)現(xiàn)了該基因c.2156A＞G點(diǎn)突變導(dǎo)致高度近視的形成。2013年Zhao等[11]利用外顯子測(cè)序方法首次在遺傳性高度近視家系中發(fā)現(xiàn)了CCDCl 11基因c．265T>G突變。但CCDClll基因突變引起高度近視的致病機(jī)制還不十分清楚。2013年Aldahmesh等[12]首次報(bào)道了LRPAPl基因突變與高度近視有關(guān)。他們?cè)?個(gè)常染色體隱性遺傳性高度近視中發(fā)現(xiàn)了2個(gè)突變位點(diǎn)(c．605delA，c．863-864de)。2015年Guo等[13]首次報(bào)道了P4HA2基因突變導(dǎo)致高度近視的形成。該實(shí)驗(yàn)組在一個(gè)常染色體顯性遺傳性高度近視的家系中發(fā)現(xiàn)了c．871G>A突變。

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和基因工程的蓬勃興起,全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome wide association study，GWAS)為高度近視遺傳學(xué)研究帶來(lái)了新進(jìn)展。GWAS指在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性(SNP)，從中篩選出與疾病相關(guān)的SNPs。GWAS研究讓我們找到了許多從前未曾發(fā)現(xiàn)的基因以及染色體區(qū)域，為復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)制提供了更多的線索。由于日本和中國(guó)的高度近視發(fā)病率較高，因此日本和中國(guó)的學(xué)者利用GWAS研究高度近視的相關(guān)報(bào)道較多，例如Nakanishi等[14]。利用830例高度近視患者和1191名正常人進(jìn)行GWAS研究，最終獲得在日本人群中1 lq24．1是高度近視的可疑位點(diǎn)。與連鎖分析和全外顯子測(cè)序相比，GWAS研究對(duì)遺傳方式復(fù)雜的具有多個(gè)候選基因的遺傳病研究更具有優(yōu)勢(shì)。隨著GWAS研究的普遍開展，通過(guò)高度近視關(guān)聯(lián)性研究獲得的候選基因已經(jīng)有數(shù)十個(gè)。其中SNTBl基因在2個(gè)獨(dú)立的GWAS研究中證實(shí)與高度近視有關(guān)[15,16]，但其他基因的可靠性重復(fù)性都比較差，需要進(jìn)一步證實(shí)。

盡管高度近視的發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，但是遺傳因素在高度近視發(fā)生中具有決定性的作用已經(jīng)得到較為一致的公認(rèn)。目前研究結(jié)果顯示多個(gè)高度近視基因定位，揭示高度近視具有顯著的遺傳異質(zhì)性。高度近視與不同種族、地域以及環(huán)境等因素均有相關(guān)性，因而不同研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行的候選基因的研究結(jié)果也不盡相同。高度近視基因的定位及克隆工作尚未完成，致病基因的突變情況及基因的功能、表達(dá)、調(diào)控也尚不清楚，亟待更加深入研究。近期北京協(xié)和醫(yī)院睢瑞芳團(tuán)隊(duì)和國(guó)家衛(wèi)健委研究所王彬彬團(tuán)隊(duì)合作確定了一個(gè)常染色體顯性遺傳的高度近視新基因TNFRSF21，這是又一重大突破[17]。只有清楚地了解高度近視的遺傳基礎(chǔ)，探清高度近視的病因，才能有效地治療和合理地預(yù)防高度近視。真正達(dá)到防盲治盲的功效，任重而道遠(yuǎn)。