女性壓力性尿失禁微創治療的研究進展＊

李冬晴，余超

（1.江西省婦幼保健院婦保科，南昌3330006；2.南昌大學醫學院，南昌330006）

壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是尿失禁的一種，是指在正常情況下不會出現，而在腹壓突然增加（如跑跳、打噴嚏、咳嗽、大笑等）時發生客觀上的不自主漏尿。女性壓力性尿失禁是中老年婦女的常見病，在全世界文獻報道發病率15%-60%，中國成年女性SUI的患病率高達18.9%，北京地區成人尿失禁發病率為29.4%[1]。在50-59歲年齡段，SUI的患病率最高，為28.0%[2]。并且隨著人口增長及人們壽命的延長，人口老齡化的問題日益加劇，發病率隨著也逐年上升。目前，SUI的治療方法主要分保守治療及手術治療。對于輕中度SUI，一般采取保守治療，如生活方式干預、盆底肌鍛煉、盆底功能康復治療、藥物治療等；對于重度SUI，則一般用手術治療，如陰道無張力尿道中段懸吊帶術、恥骨后膀胱頸懸吊術等。近年來，隨著醫療技術的發展，醫務工作者們及科學家們不斷探索新的微創治療方法。本文將就近年來國內外壓力性尿失禁手術治療的微創治療發展及其現狀做一綜述。

1 激光治療

壓力性尿失禁的手術治療盡管在不斷的改良和向微創化發展，但是手術的并發癥仍然不可避免，如出血、感染、膀胱和尿道損傷、排尿功能障礙和疼痛等，此外，網片侵蝕的問題等。那么有沒有創傷更小、并發癥更少的治療方法呢？答案是肯定的。近年來，激光治療已經被越來越多的運用于醫學領域。研究表明，激光能以熱脈沖（暫時升高溫度）的形式釋放能量，作用于膠原蛋白可以使膠原蛋白的三螺旋分子結構破壞，形成新膠原，從而導致膠原纖維收縮和改善組織的硬度[3]。膠原蛋白是盆底支撐結構的重要組成部分，它占骨盆內筋膜蛋白質含量的80%以上。壓力性尿失禁的發生很重要的一個原因即是盆底支撐結構膠原蛋白含量的降低或膠原纖維的破壞，如隨著年齡增長膠原蛋白的合成速度減慢從而導致盆底支撐組織膠原蛋白含量下降，如妊娠和分娩由于機械壓迫、牽拉以及器械的直接損傷等導致骨盆底膠原纖維破壞[4]，研究也表明，尿失禁女性的恥骨宮頸筋膜、陰道前壁膠原蛋白含量較無尿失禁女性更低[5]。目前應用較多的治療壓力性尿失禁的激光為Er：YAG鉺激光、點陣CO2激光。這些特殊的激光經陰照射于膀胱頸口至尿道外口之間，在正常組織的誘導下，通過局灶性光熱作用促進尿道壁和陰道壁彈力纖維和膠原蛋白增生，增加尿道和陰道的厚度和彈性，從而增加尿道的穩定性，很好地控制尿失禁的發生[6]。這些激光依靠SMOOTH無創熱傳導技術使尿道及陰道黏膜下深層的膠原受熱變性而不損傷淺層組織，從而不會損傷尿道黏膜，也就不會發生尿道狹窄。李旭東[7]運用微點陣激光治療女性壓力性尿失禁58例，在治療后12-24個月時仍有71%的患者尿失禁癥狀較前改善。“呂堅偉，呂婷婷”[8]等報道了一項比較經尿道Er：YAG鉺激光治療與生物反饋電刺激治療療效的臨床研究顯示：激光治療的有效率（91．5%)高于生物反饋電刺激治療（71．8%)以及各方面的改善率均優于生物反饋電刺激治療。通過搜索文獻發現國內對于激光治療壓力性尿失禁的報道還比較少，只有零散的幾篇報道。國外的一項關于激光治療壓力性尿失禁的大型系統評價納入了13項研究，招募了818例接受SUI激光治療的患者[9]。評價結果顯示激光治療女性壓力性尿失禁是有效的，各項研究均顯示在尿失禁主觀感受、尿失禁評分以及性生活質量等方面均有不同程度的改善，但是這些研究大部分都是個案病例對照研究或者是劣質的隊列研究，研究的方法學質量稍低。因此，激光治療目前還無法作為治療壓力性尿失禁的一項常規治療方法，未來還需要更多的將激光治療與尿道中段懸吊術、盆底康復治療等治療方法之間相比較的隨機對照試驗來驗證激光治療的有效性以及優劣。激光治療似乎是很有前景的一種治療方法，女性們也在尋求更加微創甚至無創的壓力性尿失禁的治療方法。

2 干細胞治療

干細胞在再生醫學領域的應用在近幾年已經興起，它是通過自我更新、多向分化和分泌生物活性因子等途徑直接作用于損傷或功能失調的細胞組織以恢復和維持正常功能。我們知道，壓力性尿失禁的發病原因有以下幾個方面：⑴盆底肌肉及筋膜組織松弛；⑵膀胱和尿道解剖位置下移；⑶尿道固有括約肌功能下降；⑷尿道阻力減低。干細胞治療就是針對尿道固有括約肌功能缺陷，在尿道括約肌內注入干細胞，干細胞可與尿道括約肌融合，干細胞分化成肌細胞及成纖維細胞,替換掉受損細胞從而修復受損組織和提高其生物功能；此外,干細胞還具有抗細胞凋亡、抗炎和促進新血管形成的作用[10]。干細胞可分為胚胎干細胞和成人干細胞.胚胎干細胞是多能的并且可以分化成所有類型的組織[11]。相反地,成體干細胞多分離自自身骨髓、外周血、骨骼肌、脂肪組織、皮膚等不同組織器官。聽起來似乎胚胎干細胞更有吸引力，但是胚胎干細胞在臨床上的應用由于細胞增殖控制問題和倫理因素等而受到限制[12],另外，成人干細胞由于來自自身組織而沒有移植排斥反應。目前，用于治療壓力性尿失禁的干細胞種類主要有肌源性干細胞(muscle derived stem cell,MDSCs)、脂肪源性干細胞、骨髓間充質干細胞、尿源性干細胞。但是目前的應用大都是在動物實驗以及前期臨床實驗上，并且證明了它們恢復尿道括約肌功能的潛力[13]。下面就幾種干細胞目前的研究應用情況做一概述。

2.1 肌源性干細胞(muscle derived stem cell,MDS Cs)植入MDSCs被認為是衛星細胞的前體，其具有高再生能力并且能夠分化成其他中胚層細胞類型，包括肌肉細胞、內皮細胞、脂肪細胞、成骨細胞等細胞類型[14]，它在肌肉損傷或需要肌肉生長的情況下就會被激活生成肌細胞，MDSCs來源豐富，所以在局麻下非常容易獲得,從自體活組織檢查中分離出來的細胞需要在最終注射到尿道括約肌之前進行體外擴增[15],在以前的研究中，自體肌源性細胞已成功整合到尿道組織中并在短期內部分恢復括約肌功能[16]。已發表的幾項研究表明，在SUI動物模型中在尿道括約肌內注射MDSCs后,括約肌功能均有所改善[16,17],查閱到有10篇臨床實驗使用MDSCs注射到尿道括約肌中治療壓力性尿失禁,Carr及其同事在2008年報告了第一次MDSCs治療試驗。他們包括8名SUI女性患者，在8名SUI患者中的5名中觀察到治療后12個月的顯著改善，其中有一名患者達到完全控制，另外兩名患者部分改善[18]。在MDSCs治療的男性和女性SUI患者中發表的所有臨床試驗均顯示細胞治療的可行性和安全性,盡管在一些臨床試驗中觀察到非嚴重并發癥.早期臨床經驗表明，自體MDSCs注射治療可能是恢復尿道括約肌功能的有希望的治療方法,然而，這些研究結果要應用于臨床實踐中，還需要進一步的大樣本量的、更長隨訪時間的以及不同細胞劑量和安慰劑等的對照的臨床實驗研究。

2.2 脂肪干細胞（Adipose-Derived Stem Cells，ADS Cs）植入ADSCs是目前應用于自體移植的最常見的干細胞類型。肌肉來源的細胞增殖潛力相對較差，往往需要反復細胞注射才能提供足夠的細胞,相比之下，ADSCs在臨床應用中具有更多優勢，包括擁有足夠的脂肪組織,其可通過常規外科手術容易且大量獲得,并且患者對重復取樣具有非常高的耐受性。脂肪組織含有高含量的ADSC，每克脂肪組織可獲得約1500萬個ADSC,即使在低血清培養基中也能快速增殖。在培養中，當用特定因子誘導時，ADSCs表現出分化為肌原細胞[19,20]，此外，培養的ADSC通過分泌肝細胞生長因子和血管內皮生長因子促進血管生成[21]。“Shi”[22]等人用ADSCs與絲素蛋白微球治療由嚴重內在括約肌缺乏引起的SUI，結果令人鼓舞。單獨注射絲素蛋白微球僅在短期內（＜4周）使泄漏點壓力和管腔面積升高，而包括如果結合ADSC的治療則長期（注射后12周）恢復尿道括約肌結構和功能。Kuismanen等[23]首先描述了在一項初步研究中,運用自體ADSCs與膠原凝膠聯合治療5名女性SUI患者，通過膀胱鏡將ADSCs和膠原凝膠的混合物經尿道注射到尿道括約肌中,五分之三的患者顯示在膀胱充滿500毫升生理鹽水的情況下咳嗽測試陰性，5個患者中有2個在12個月的隨訪中出現癥狀改善。其他一些動物實驗以及臨床實驗也同樣表明ADSC在治療SUI方面的再生潛力。

2.3 骨髓間充質干細胞（BMSCs）植入BMSCs在骨髓基質中發育并且能夠自我更新并分化成幾種細胞類型。它們最初在1966年被描述為骨形成祖細胞并且已經被開發了50年，最近在組織工程中被開發。BMSCs生物學性質良好，易于培養及轉染，其具有在特殊條件下誘導尿道括約肌再生的能力。來自SUI動物模型的數據顯示注射的BMSCs可以分化成肌細胞并恢復排尿阻力。Corcos等人[24]發現在SUI動物模型中尿道周圍注射BMSCs可恢復受損的尿道外括約肌，顯著改善valsalva漏點壓力。Kinebuchi等[25]將自體BMSCs移植到損傷的大鼠尿道括約肌中以評估功能和組織學恢復。雖然在接下來的13周內,泄漏點壓力結果顯示BMDSCs和無細胞培養基組之間沒有顯著差異，但移植細胞存活并成功分化為骨骼肌細胞,平滑肌細胞和外周神經細胞。最近的一項研究證實，BMSCs通過其從細胞培養物中收集的分泌蛋白組起作用，并顯示在這種雙重肌肉和神經損傷SUI模型中能夠促進彈性纖維密度和陰部神經束的恢復[26]。然而，與MDSCs類似，自體骨髓提取的過程是痛苦的。并且需要在麻醉下收集許多骨髓樣本以獲得足夠的BMSCs，因此伴隨著發生并發癥的風險。

2.4 尿源性干細胞（USCs）植入USCs從尿液中提取，提取簡單，并且具有良好的增殖能力和多向分化潛能，另外在體外進行擴增也相對簡單，因為它們細胞的生長不依賴酶消化。在任何患者年齡的尿液樣本中都可以反復獲得USCs，這很容易滿足細胞數量的要求，患者耐受性良好。統計數據顯示，高達75%的新鮮USCs可在尿液中安全維持24h，同時保留其原有的干細胞特性[27]。因此，USCs可能是干細胞療法中最有前景的細胞來源。查閱文獻發現，目前，USCs治療尿失禁的研究甚至是實驗研究都還比較少見。Wu等[28]報道從來自6個年齡范圍為3至27歲的健康個體的31份尿樣中分別分離出尿源干細胞，先以含有小鼠VEGF基因的腺病毒為載體轉染尿源干細胞，然后用膠原-I凝膠將轉染尿源干細胞皮下注射到無胸腺小鼠中，結果在轉染尿源干細胞中發現較多的神經纖維和血管內皮生長因子，血管內皮生長因子過度表達增強了尿源性干細胞的肌原性分化。

盡管已經報道干細胞治療在動物實驗以及臨床實驗中具有令人鼓舞的結果,并且顯示在壓力性尿失禁治療應用中的巨大潛力,但是在SUI的臨床治療中仍存在許多挑戰.比如植入干細胞的壽命相對較短、需要移植大量細胞（數量范圍為0.5×10 6至128×10 6個細胞）,并且尚未確定適當劑量的細胞、目前SUI干細胞治療的結果可能不如預期的那樣可重復、總體成功率(完全控制)從12%到79%不等等。因此，在干細胞治療壓力性尿失禁運用于臨床治療前還需要更多的、更充分的實驗研究。

微無創是醫療技術發展的方向,針對人體疾病，臨床醫師們總是在孜孜不倦地尋求著創傷小、效果好、復發率低的治療方法。壓力性尿失禁的治療也不例外。就目前來說，SUI的一線治療方案仍然是尿道中斷懸吊術，同時，臨床工作者們在不斷地對手術進行改進,比如近年發展起來的經閉孔途徑尿道中段無張力懸吊術 (Tension．free vaginal tapeobturator technique TVT-O),較傳統手術操作更簡單、創傷更小[29]。但是相比激光治療壓力性尿失禁操作更簡單、快速、更微創、耐受性好；隨著生物醫學以及再生醫學的不斷深入發展以及干細胞注射療法治療壓力性尿失禁的實驗研究以及臨床研究的不斷深入,干細胞療法也將日趨成熟，未來，激光治療法和干細胞療法將逐漸展現其應用價值。女性壓力性尿失禁的治療將更加多樣化、個體化。