兒童視神經炎的研究進展

盧 健 綜述，李秀娟 審校

重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發展重大疾病國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014

視神經炎是累及視神經的各種炎性病變，可造成視神經損傷或視覺信號傳導障礙，是青中年人最易罹患的致盲性視神經疾病。視神經炎在兒童中發病較成人少見，但危害性較大，是兒童亞急性視力損害的主要病因[1]。目前，關于兒童視神經炎的發病機制尚未完全闡明，其流行病學特征、病因、臨床表現及預后等均與成人視神經炎存在較大差異。且由于缺乏大樣本、多中心、前瞻性臨床研究，其治療尚缺乏規范一致的方案。因此，兒童視神經炎的診斷和治療仍是困擾兒科醫生的難題之一。本文對近年來兒童視神經炎的一系列研究進行總結，綜述其流行病學特點、臨床特征、病因及發病機制、診斷及治療進展，為該病的診治提供參考。

1 兒童視神經炎的流行病學

對成人視神經炎的流行病學研究顯示，成人視神經炎多集中于18～45歲，且以女性較為多見，平均發病率是5.1/10萬，患病率是115/10萬，而兒童視神經炎的患病率及發病率明顯低于成人[2]。國外研究顯示,兒童視神經炎患病率為3.2/10萬左右。同時，兒童的視神經炎發病率有種族差異性。有研究報道，在南加州兒童中，西班牙裔的視神經炎發病率最高，約為0.18/10萬，其次是白種人，約為0.15/10萬，非洲裔約為0.09/10萬[3]。有研究報道，兒童視神經炎發病年齡以9～10歲居多，在青春期前發病的兒童中未見明顯的性別差異。且兒童視神經炎存在季節性分布，以秋冬季發病較多[4]。但ABSOUND等[5]對44例兒童視神經炎的的研究中，平均發病年齡為10.9歲，女童與男童比例為1.8∶1。JO等[6]對韓國的兒童視神經炎研究顯示，女童與男童比例為(1.88～3.00)∶1，也表明女童較男童視神經炎發病率更高。但我國目前尚無明確兒童視神經炎流行病學的相關報道。

2 兒童視神經炎的臨床特征

成人視神經炎初次發病多為單眼起病，復發時可累及雙眼，但多為同一眼患病，主要表現為視野遮擋、視力下降等，發病過程中可伴有眼痛、眼球轉動痛及頭痛等癥狀[7]。不同于成人視神經炎，兒童視神經炎則以雙眼起病為主，雙眼受累占患病總人數60%～70%，且發病前多具有前驅癥狀，如發熱、感染、疫苗接種史等[8]。在臨床表現方面，兒童視神經炎常見雙眼視力損害程度不一致，約半數患兒可有色覺異常表現，且以獲得性紅綠色覺障礙為主[9]。LPEZ-MARTN等[10]視野檢查研究發現，兒童視神經炎的視野缺失類型復雜，以中心暗點相對較多，占40%左右，且多表現為視乳頭水腫或視乳頭炎(64%～69%)，而成人視神經炎中僅1/3左右初發期可見視乳頭水腫。余珊珊等[11]研究同樣顯示，視神經炎患者更容易雙眼受累，且容易產生雙側視神經炎，少數患者還可伴隨視乳頭水腫及亞急性視力喪失。

3 兒童視神經炎的病因及發病機制

3.1兒童視神經炎的病因 視神經炎的發病原因及機制較為復雜，目前尚未完全闡明，相關研究多是以動物研究為基礎，或多為成人視神經炎發病機制的研究，對兒童視神經炎的發病機制研究甚少。相關研究認為，與兒童視神經炎相關的病因可分為以下幾類[12]：(1)特發性脫髓鞘炎；(2)風疹、麻疹、水痘等全身性疾?。?3)系統性紅斑狼瘡、結節性多動脈炎等自身免疫性疾病；(4)其他原因，如外傷、中毒、代謝性障礙、疫苗接種等，部分患者原因不明。目前研究表明，特發性脫髓鞘炎是誘發視神經炎的重要原因之一，如急性播散性腦脊髓炎、視神經脊髓炎、橫貫性脊髓炎等[13]。近年來的研究發現，抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體在兒童中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病(ADS)的發生及發展中具有重要作用，伴有MOG抗體陽性的ADS兒童容易出現視神經炎[14]。HENNES等[15]的研究顯示，MOG抗體陽性患者中，38.10%最終診斷為視神經炎，19.05%診斷為橫貫性脊髓炎，考慮與MOG多表達于視神經及脊髓等部位有關。REINDL等[16]認為，視神經炎患者更常見MOG抗體，且具有年齡依賴性，年齡越低患者中MOG抗體的陽性率也相應更高，且持續MOG抗體陽性患者更容易出現復發性視神經炎。BAUMANN等[17]的隊列研究也顯示，MOG抗體陽性患者的發病年齡較小，普遍在4歲左右，陽性占比達30%以上，提示MOG抗體與兒童視神經炎的發病有密切相關性。

3.2兒童視神經炎的發病機制 髓鞘完整是確保視神經電信號傳導正常的基礎，而髓鞘缺失勢必阻礙視神經電信號傳導，從而引起視覺障礙甚至失明[18]。視網膜神經節細胞(RGC)是視網膜的重要組分，研究表明，視神經炎患者常伴有不同程度的RGC凋亡，導致由RGC構成的視神經結構及功能受損，進而引起視覺信號傳導異常，最終誘發不可逆性視力損害[19]。目前，關于視神經炎的發病機制研究，主要集中于炎癥機制、免疫機制、基因相關機制等方面。

3.2.1視神經炎的炎癥機制 目前普遍認為，線粒體膜電位丟失、氧化應激反應等在多種神經退行性疾病的發生及發展中具有重要作用[20]。脫髓鞘損傷誘發視神經變性，進而導致RGC死亡及一系列病理生理改變是視神經炎發病的主要病理特征，但其發生機制并不明確[21]。有學者認為，炎癥細胞激活及相關炎癥介質釋放，可進一步介導髓鞘損傷、軸索變性及神經細胞凋亡。同時，炎癥相關氧化應激反應也可參與中樞神經系統損傷，在視神經炎的發生中可能具有不可忽視的作用[22]。

3.2.2視神經炎的免疫機制 動物研究表明，視神經炎大鼠的視神經中含有大量T細胞及巨噬細胞，抑制上述細胞的聚集有利于減少髓鞘及軸突損傷[23]。星形膠質細胞也在視神經炎發病過程中具有重要作用，其可經核轉錄因子-κB通路激活而介導視神經毒性[24]。此外，部分抗原物質在視神經炎發病中也可能具有重要作用。MOG特異性分布于中樞神經系統內，具有強效免疫源性作用，也是免疫細胞及抗體率先攻擊的一種靶抗原物質。已有研究表明，視神經炎患者的視神經細胞中有大量MOG抗原分布，而炎癥因子可能對其產生抗原反應而介導視神經組織損傷[25]。

3.2.3視神經炎的基因相關機制 新近研究表明，視神經炎的發病與部分基因有關，其中，以ABCB1基因研究較多。研究表明，ABCB1基因與視神經炎的發生有關，其中，C3435T突變可能影響ABCB1基因的轉錄及功能，從而參與視神經炎的發生過程，且與激素治療效果密切相關[26]。LARABEE等[27]研究認為，細胞解毒與抗氧化防御相關基因核因子2(NRF2)可能在視神經炎的發病中發揮部分作用，敲除NRF2基因可能導致免疫細胞浸潤、炎癥因子轉移及脫髓鞘進程加快，加速或加重小鼠的RGC喪失、視神經萎縮及視覺功能障礙。

3.2.4其他發病機制 視神經炎是一種多病因、多機制的復雜性疾病。目前已明確生活方式、飲食習慣、吸煙、激素因素、接觸性傳染、衰老等多因素均與視覺功能下降有關，這類因素可能也參與視神經炎的發生及發展，但仍有待充分研究證實[28]。

4 兒童視神經炎的診斷

對視神經炎的診斷目前主要依賴典型臨床表現、眼底檢查進行診斷，難度并不大。成人視神經炎的診斷并不強調頭顱MRI、血清學、腦脊液等的檢查，但對于兒童視神經炎而言，這些檢查對診斷及鑒別診斷非常必要[29]。有研究表明，視神經炎患者中AQP4抗體陽性占4.7%，MOG抗體陽性占20.8%，AQP4、MOG抗體陽性患者均呈復發性視神經炎；同時，眼眶MRI檢查發現，視神經呈長T2信號占95.2%；呈大于1/2視神經長度的長節段病變占11.9%[30]。BONHOMME等[31]研究顯示，患者確診視神經炎時若伴隨腦MRI異常，則患多發性硬化癥的風險更高。對于主訴困難或表達不清的兒童，依靠視覺誘發電位(VEP)檢查能夠較為客觀、敏感地評價視覺通路的改變，對兒童視神經炎的診斷具有著重要輔助價值。文獻[4]報道顯示，兒童視神經炎急性期約83%存在不同程度的VEP信號缺失，出現明顯視力下降或喪失后，VEP異常率高達45～65%，且持續時間可達6～12個月。另外，光相干斷層掃描也可通過分析兒童的視網膜神經纖維層異常改變而篩查視神經炎，其在視神經炎患者中可見視網膜神經纖維層明顯變薄，對視神經炎具有輔助診斷意義[32]。

5 兒童視神經炎的治療

5.1糖皮質激素治療 目前，關于成人視神經炎的治療標準已相對完善，以視神經炎治療試驗(ONTT)標準在臨床中應用最多，普遍有效的方法為糖皮質激素沖擊治療、免疫抑制劑等，且被證實能夠降低失明風險[33]。ONTT建議認為，急性期應用低劑量糖皮質激素口服治療難以有效改善患者的視力，且可能導致視神經炎復發風險升高，反而不利于病情控制。由于缺乏針對兒童視神經炎治療的充分循證醫學證據，國內外仍以糖皮質激素沖擊療法作為兒童視神經炎的首選治療方案，以甲潑尼龍琥珀酸鈉為一線治療藥物。也有大量研究證實了糖皮質激素治療兒童視神經炎的有效性。MEI等[34]對58例<16歲兒童視神經炎患者采取大劑量糖皮質激素沖擊治療，3個月后80.5%的患者視力恢復至0.7以上，其中，2/3視力恢復≥1.0，也側證了兒童視神經炎多可經積極治療獲得良好預后。PREZIOSA等[35]指出，兒童視神經炎中具有高進展風險者，應用免疫調節藥物等能夠降低其轉化為MS的風險或嚴重程度，從而改善臨床預后。BORCHERT等[33]則認為，使用類固醇類藥物等干預能夠促進兒童視神經炎的患眼視覺恢復，但僅對非視神經脊髓炎誘發的視神經炎有效。

研究表明，大劑量及長期使用糖皮質激素可能影響兒童的正常生長發育，但多數是短期且可逆的[36]。因此，目前都主張先靜脈注射治療控制病情后，改為口服激素長療程治療，以降低其復發率及不良反應。在應用糖皮質激素期間，應高度警惕患者是否出現食欲增加、失眠、血糖升高、血壓升高、消化性潰瘍以及股骨頭無菌性壞死等不良反應。同時治療期間應考慮輔助應用補鈣、護胃等治療減輕不良反應[37]。

5.2免疫治療 免疫球蛋白或免疫抑制劑已被證實對難治性視神經炎有輔助治療意義，尤其是對病情反復或糖皮質激素治療不敏感者，可在糖皮質激素沖擊治療后靜脈滴注免疫球蛋白或免疫抑制劑輔助治療，但目前尚缺乏充分研究證據支持，臨床用藥仍需謹慎。目前，臨床使用免疫球蛋白靜脈注射劑量多為0.4～2.0 g/(kg·d)，療程以2～5 d居多，1年內可每月、隔月或每季度開展1個療程，但不適用于具有抗IgA抗體、IgA缺陷或過敏患者[38]。目前，已知硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺等是具有潛在療效的免疫抑制劑，多選用硫唑嘌呤[2.5～3.0 mg/(kg·d)]或甲氨蝶呤(7.5 毫克/周)，對激素不敏感的視神經炎患者具有一定療效，但目前仍缺乏充分研究證實其長期療效。同時，用藥期間必須嚴密觀察病情變化，預防出血、貧血、感染、發熱、肝毒性及血細胞減少等毒不良反應，且對合并肝臟疾病、白細胞減少癥及免疫缺陷綜合征患者應禁用[39]。

5.3其他治療 近年來，有學者嘗試采用抗原特異性免疫療法、干擾素、高壓氧療法、血漿置換法、體外反搏治療、中醫藥療法、干細胞療法等治療兒童視神經炎，且顯示出一定的療效，但均缺乏充分證據支持，還有待進一步研究和臨床實踐加以論證[40]。

6 兒童視神經炎的預后

兒童視神經炎尚缺乏規范化診療指南，加之兒童往往主訴不清，導致醫生難以明確其視力異常出現的時間，大部分就診時視力損傷已較為嚴重，視力<0.1占比超過60%，可能影響臨床預后[41]。雖然兒童視神經炎患者視力損害較重，但多數研究表明，兒童視神經炎預后較成人更好。HORWITZ等[42]研究發現，兒童視神經炎多可在發病3周內逐步恢復視功能，預后優于成人，且有53%～92%的患者視力水平可恢復至0.5以上。YEH等[43]研究亦顯示，兒童視神經炎患眼最佳矯正視力多≤0.1，但經治療后隨訪6個月以上80%左右可恢復至≥0.5。甚至有研究認為，兒童視神經炎具有一定的自發性視功能恢復特性[44]，但這缺乏充分的臨床隨訪證據支持。

7 結 論

兒童視神經炎的流行病學特征、臨床特征、診療及預后均與成人視神經炎存在一定差異。大部分患者以雙眼發病為主，且多伴有前驅感染癥狀，以視乳頭水腫和視乳頭炎多見。臨床治療方面，仍以糖皮質激素沖擊療法為主，多可獲得理想療效，預后較好，但需注重評估是否伴隨其他中樞神經系統病變。由于兒童視神經炎的發病機制尚不完全明確，且缺乏相關診療指南或規范，還有待更多臨床研究進行分析和評價。