N-乙酰半胱氨酸的快速衛(wèi)生技術評估*

李少強，趙紫楠，王其瓊，李可欣，薛 薇，胡 欣△

（1．北京醫(yī)院藥學部·國家老年醫(yī)學中心·藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室·北京醫(yī)院臨床試驗研究中心，北京 100730； 2．北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 100083）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可預防和治療的常見疾病，氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關［1］。COPD的發(fā)病機制與肺部炎性反應、氧化應激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡有關，氧化應激可能是COPD重要的炎癥放大機制［2］。慢性支氣管炎是指除外慢性咳嗽的其他已知病因后，患者每年咳嗽、咳痰3個月以上，并連續(xù)2年以上者，吸煙、感染、環(huán)境等均是重要的影響因素，其發(fā)病機制不僅受肺部炎癥影響，還與氧化／抗氧化系統(tǒng)的失衡相關［3］。特發(fā)性肺纖維化（IPF）是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎為特征病理性改變的慢性炎癥性間質(zhì)性肺部疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化［4］。IPF患者肺泡灌洗液中的抗氧化劑如谷胱甘肽顯著低于正常值［5］。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）屬體內(nèi)氧自由基清除劑，為還原型谷胱甘肽（GSH）的前體，其分子中所含的巰基（—SH）可使痰液中糖蛋白多肽鏈的二硫鍵（—S—S—）斷裂，且可通過分解核糖核酸酶，使膿性痰液中的DNA纖維斷裂，不僅可溶解白色黏痰，還可溶解膿性痰。N-乙酰半胱氨酸在《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南》中推薦用于化痰和抗氧化治療。其最早在1994于美國上市，美國及歐盟目前劑型有泡騰片、顆粒劑、吸入溶液劑及注射劑4種，國外主流口服劑型為泡騰片，無普通片劑。1997年其在中國上市，現(xiàn)有泡騰片、普通片劑、顆粒劑、膠囊、吸入溶液、注射劑多種劑型。由于其自身的結構影響，NAC原料藥呈酸性（pH約為2），使用時可能會對有胃潰瘍病史的患者產(chǎn)生刺激。外加制劑類型如泡騰片因添加堿性發(fā)泡劑碳酸氫鈉，調(diào)整其pH，解決了強酸對胃黏膜的刺激，相對片劑和膠囊而言，具有更好的穩(wěn)定性和更低的不良反應發(fā)生率。作為COPD等慢性疾病長期用藥，更需兼顧安全性及依從性，這可能也是國際上選擇泡騰片作為主流口服劑型的原因。雷霆等［6］的研究顯示，NAC可顯著改善COPD患者肺功能第1秒用力呼吸容積（FEV1）水平，而也有研究表明［7］，NAC并不能改善FEV1及其惡化的速度。

衛(wèi)生技術評估（HTA）是指對衛(wèi)生技術的內(nèi)容、效果和（或）影響的系統(tǒng)性評價，是對衛(wèi)生干預措施或衛(wèi)生技術的社會、經(jīng)濟、組織和倫理問題的多學科交叉評價，主要目的是為政策決策提供建議。快速衛(wèi)生技術評估作為一種快速決策工具，通過簡化衛(wèi)生技術評估／系統(tǒng)評價方法和流程，快速評估藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟性。基于目前NAC研究相互矛盾的結果，本研究中對NAC治療COPD、慢性支氣管炎和IPF的安全性，有效性和經(jīng)濟性開展快速衛(wèi)生技術評估，以期為臨床提供循證醫(yī)學證據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象均診斷為COPD、慢性支氣管炎或IPF；干預措施為，干預組患者在服用NAC（600 mg，每日1次；1 200 mg，每日1次；1 800 mg，每日1次）的同時接受相應的常規(guī)治療，對照組患者僅接受常規(guī)治療或加用安慰劑；結局指標為臨床癥狀改善率；急性加重頻率；肺功能［動脈血氣氧分壓（PaO2）、動脈血氣二氧化碳 分 壓（PaCO2）、FEV1、肺 活 量（VC），用 力 肺 活 量（FVC）、一氧化碳彌散量（DLco）］；研究類型為HTA報告、系統(tǒng)評價（SR）／Meta分析、經(jīng)濟學評價；來自各個國家或地區(qū)的研究者發(fā)表的NAC的經(jīng)濟學研究。

排除標準：會議摘要。

1．2 檢索策略

計算機檢索PubMed，Embase，the Cochrane Library，Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫，CNKI、萬方和維普等中文數(shù)據(jù)庫，同時檢索國內(nèi)外HTA機構官方網(wǎng)站及相關數(shù)據(jù)庫。為全面獲取有關研究，只用“乙酰半胱氨酸”“NAcetylcysteine”作為關鍵詞進行全文檢索或主題檢索。檢索時限均從建庫至2019年5月；同時，手工檢索納入研究的參考文獻列表。

1．3 文獻資料提取和質(zhì)量評價

由2位評價者獨立篩選文獻并提取資料和數(shù)據(jù)，共同決定納入的文獻，如遇分歧通過討論或咨詢第3位評價者解決。按預先設計的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括納入研究的基本特征及研究結果，如檢索時間、納入人群、樣本量、干預措施、結局指標和結論等。評價研究質(zhì)量時，對HTA報告采用國際衛(wèi)生技術評估組織協(xié)會（INAHTA）制訂的HTA檢查表；對SR／Meta分析采用多系統(tǒng)評價評估問卷（AMSTAR）量表；對經(jīng)濟學研究采用衛(wèi)生經(jīng)濟學評價報告標準共識（CHEERS）量表。

1．4 證據(jù)的合成和分析

由于本研究為快速衛(wèi)生技術評估，方法學上對納入的HTA報告和SR／Meta分析這類二次研究及經(jīng)濟學研究進行描述性的評價和分析。在定性描述時主要呈現(xiàn)納入研究的研究目的、主要研究方法，主要研究結果和研究結論。若現(xiàn)有研究不能覆蓋此次評估的問題，則考慮進一步開展SR／Meta分析。

2 結果

2．1 文獻檢索結果

對數(shù)據(jù)庫檢索共納入文獻1 032篇，除重后閱讀文獻標題和摘要進行初篩，初篩得到795篇文獻。進一步獲取全文進行復篩，最終納入20篇文獻，其中系統(tǒng)評價／Meta分析17篇，經(jīng)濟學研究3篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 快速HTA分析文獻篩選流程及結果

2．2 納入文獻的基本特征及其質(zhì)量評價

所有研究的基本特征見表1和表2。文獻總體質(zhì)量良好。

2．3 有效性評價

2．3．1 IPF

臨床癥狀改善率：3篇Meta分析［18，20-21］顯示，與聯(lián)用安慰劑相比，激素如潑尼松、環(huán)磷酰胺等聯(lián)用NAC時可顯著提高臨床癥狀改善率。

DLco：3篇Meta分析［18-19，21］顯示，NAC與安慰劑相比，激素聯(lián)用NAC和吡非尼酮聯(lián)用NAC均存在顯著差異；其中1篇［22］顯示，聯(lián)用NAC與聯(lián)用其他類藥物相比無顯著差異。

表1 納入Meta分析研究的基本特征

表2 納入經(jīng)濟學研究的基本特征

VC：3篇Meta分析［18-19，22］顯示，治療后NAC組IPF患者VC高于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義。

2．3．2 COPD與慢性支氣管炎

臨床癥狀改善率：5篇Meta分析［6，10，14，16-17］顯示，與聯(lián)用安慰劑相比，β受體激動劑、激素及氨溴索、孟魯司特等聯(lián)用NAC時可顯著提高臨床癥狀改善率。

急性加重頻率：7篇Meta分析［8，11-13，15-17］顯示，治療后NAC組COPD患者急性加重頻率低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。

FEV1：4篇Meta分析［3，6，10，14］顯示，NAC與安慰劑相比，NAC可顯著改善FEV1水平；另有4篇［9，11-13］顯示，聯(lián)用NAC與聯(lián)用安慰劑相比無顯著差異。

PaCO2：1篇Meta分析［8］顯示，NAC與安慰劑相比，NAC可顯著改善PaCO2水平；另有1篇［14］顯示，聯(lián)用NAC與聯(lián)用安慰劑相比無顯著差異。

PaO2：2篇Meta分析［8，10］顯示，NAC與安慰劑相比，NAC可顯著改善PaO2水平；另有1篇［14］顯示，聯(lián)用NAC與聯(lián)用安慰劑相比無顯著差異。

FVC：2篇Meta分析［3，10］顯示，NAC與安慰劑相比，NAC可顯著改善PaO2水平；另有2篇［11，13］顯示，聯(lián)用NAC與聯(lián)用安慰劑相比無顯著差異。

2．4 安全性評價

NAC常見的不良反應為胃腸紊亂、皮膚病、口干、關節(jié)疼痛。納入的20篇文獻均未顯示出NAC和對照組存在顯著性差異。針對泡騰片是否會比其他劑型對胃部刺激更強或不良反應更多，尚未檢索到相關的SR／Meta分析。《歐洲藥典》通則中已明確闡明口服片劑可代指泡騰片［25］。暫可認為NAC的泡騰片不良反應治療時與常規(guī)劑型相比無明顯差異。NAC有很好的耐受性，且其不良反應無劑量依賴性［17］。

2．5 經(jīng)濟性評價

GRANDJEANA等［24］的研究表明，NAC在冬季使用能顯著降低慢性支氣管炎發(fā)作的例數(shù)、降低患病天數(shù)和住院率。直接成本：未NAC的為869瑞士法郎，NAC的為700瑞士法郎；間接成本：未NAC的為1 324瑞士法郎，NAC的為779瑞士法郎。有報道指出，600 mg NAC每日1次，對于肺功能FEV1及VC無明顯改善，但使用1 200 mg或1 800 mg NAC后可能會減少肺氣腫的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量，減少醫(yī)療成本［7，23］。NAC長期使用是獲益的。SUN等［26］發(fā)現(xiàn)靜脈注射或腸內(nèi)注射可能比口服給藥成本效益更佳。

3 討論

由于本研究為快速HTA，對納入的研究僅作定性分析，且納入的文獻數(shù)量較少，結果具有一定的局限性。有條件時仍需系統(tǒng)檢索隨機對照研究進行Meta分析對乙酰半胱氨酸進行全面的衛(wèi)生技術評估。

分析上述結論所產(chǎn)生的差異。首先，由于文獻質(zhì)量參差不齊，導致得出的結論有一定誤差；其次，納入文獻給予NAC的劑量有差別，分600 mg每日1次和1 200 mg每日1次不等，納入文獻中的低劑量為≤600 mg，大劑量為≥600 mg；再次，由于觀察時限的差異導致結果的出入，雷霆等［6］納入的研究觀察時限只有15 d，而SHEN等［12］納入的研究時間為4個月至3年，2項研究最后針對NAC的使用是否能顯著改善FEV1的水平有差異。

對于不同的給藥劑量，6篇Meta分析［8，11-13，15，17］顯示，高劑量對于急性加重率的控制和臨床癥狀緩解率的改善都強于低劑量組，且NAC的不良反應無劑量依賴性。故針對COPD可使用1 200 mg每日1次進行治療與維持，對于慢性支氣管炎可以給予NAC 600 mg［17］。

綜上所述，根據(jù)本研究的評估，NAC具有良好的有效性，雖然胃腸道不良反應發(fā)生率較高，但仍認為具有較好的安全性，在我國應用具有良好的經(jīng)濟性。