注射用阿替普酶溶栓致顱內出血1例

邱彥龍，李常城，胡帥帥，陸 波

（1．山東省平邑縣人民醫院，山東 臨沂 273300； 2．山東省泰安市中心醫院醫學影像科，山東 泰安 271000）

1 臨床資料

患者，女，80歲，體質量55 kg，因“失語伴意識模糊3 h”于2018年12月24日14：25入院急診科。既往患高血壓18年、腰椎間盤突出16年，規律口服硝苯地平片、雙氯芬酸鈉腸溶片，血壓控制可。否認糖尿病史，否認服用過抗凝藥物。入院體格檢查示：體溫36．7℃，脈搏76次／分，呼吸頻率21次／分，血壓209／98 mmHg（1 mmHg＝0．133 kPa）；神志模糊，失語，雙側瞳孔等大形圓，對光反射存在；四肢肌力Ⅴ級，肌張力增高；左側Babinski征（＋），右側Babinski征（-），雙側Chaddock征（-），余未見異常。實驗室檢查示：紅細胞（RBC）3．76×1012／L，血紅蛋白（Hb）107 g／L，血小板（PLT）192×109／L，血糖7．4 mmol／L；肝功能、腎功能、電解質、凝血功能均未見異常。美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分為17分，頭顱CT示腦梗死，排除腦出血（見圖1 A），有溶栓指征，無明顯溶栓禁忌。入院當天14：31給予25%甘露醇150 mL靜脈滴注脫水，14：59給予烏拉地爾50 mg靜脈泵入降壓，血壓降至174／89 mmHg后，于15：35給予注射用阿替普酶（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，進口藥品注冊證號S20160055，批號為802915，規格為每支50 mg）溶栓：先予阿替普酶4．95 mg靜脈注射（1 min內），后續阿替普酶44．55 mg于1 h內靜脈泵入，16：33泵入完畢，觀察無皮膚黏膜、牙齦等出血情況，泵后每30 min復測血壓在160／80 mmHg左右波動；無頭痛、惡心、嘔吐等不適，左側肢體無力逐漸好轉，可抬起，并于17：00再次進行NIHSS評分，為2分。17：05給予依達拉奉30 mg和泮托拉唑40 mg靜脈滴注。患者17：35突發頭痛、惡心、痰中帶血絲，18：09急查頭顱CT示顱內出血，左側基底節區可見斑片狀高密度出血灶，出血量約11 mL，周圍環繞低密度區，中線無明顯移位，腦室系統形態尚可，其內可見高密度出血（見圖1 B），轉重癥監護室（ICU）搶救治療。此時患者意識模糊，請神經外科會診：右側瞳孔3 mm，左側瞳孔2 mm，對光反應遲鈍，雙側Babinski征（＋），暫無手術指征。19：00～23：30，患者意識由嗜睡轉為淺昏迷狀態，予甘露醇及甘油果糖減輕腦水腫、依達拉奉營養腦細胞；21：02輸血漿，20：10給予冷沉淀10 U［20：46：纖維蛋白原（Fib）0．87 g／L］改善凝血功能；00：53復查頭顱CT：左側丘腦、基底節區及放射冠區可見團片狀高密度出血灶，出血量約18 mL，較上次檢查明顯增多，周圍環繞低密度區，中線結構向右側移位約0．8 cm，腦室內高密度出血較上次檢查增多，腦室系統擴張（見圖1 C）。12月25日，患者呈中-深度昏迷，考慮開顱血腫清除術，家屬拒絕行手術治療。12月26日06：00，患者血壓下降，呼吸驟停，對光反應消失，給予胸外按壓，腎上腺素、多巴胺等藥物搶救，06：20家屬決定放棄治療，簽字確認并出院。

圖1 靜脈溶栓前后患者頭顱CT檢查變化

2 討論

重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）的溶栓治療是急性缺血性卒中的一種成熟的治療選擇［1］。阿替普酶是重組組織型纖溶酶原激活劑，具有血栓選擇性高、溶栓作用快、并發癥較少等優點。患者因失語伴意識模糊3 h入院，CT示腦梗死，詳細詢問既往用藥史，排除溶栓禁忌，在治療時間窗（3～4．5 h）內給予阿替普酶治療，使用阿替普酶結束后約1 h突發頭痛、惡心、痰中帶血絲，急查CT示左側基底節區腦出血破入腦室系統，在排除其他藥物影響情況下，考慮可能為阿替普酶致顱內出血；轉ICU后輸注冷沉淀、血漿及對癥治療符合規范。經諾氏（Naranjo′s）評估量表［2］評分為6分，為很可能相關。

阿替普酶溶栓在使用過程中仍存在危險因素及影響預后的風險，主要表現為以下幾方面：1）高齡是卒中預后不良的危險因素，可能獲得更差的結局、更高的死亡率及更高發生癥狀性出血（sICH）的風險［3］；此例患者80歲，屬于高齡，發生缺血性卒中風險增加2．5倍，阿替普酶治療的風險增加，故應權衡風險與預期效果。2）卒中嚴重程度常用量表為NIHSS評分，評分越高，出血風險越大，該患者NIHSS評分為17分，屬中-重度卒中；美國國立神經疾病和卒中研究院（NINDS）發現，缺血性卒中嚴重程度越高，阿替普酶治療后發生出血轉化（HT）的風險就越大，預后也越差［4］。3）在卒中治療安全保證研究（SITS）和遵循指南臨床研究（GWTG）登記的4期試驗中，就診時高血壓與靜脈阿替普酶治療后sICH風險增加相關，血壓越高，風險越大。根據急性缺血性卒中靜脈應用阿替普酶納入及排除標準的科學聲明［5］，經降壓藥物治療后血壓可安全下降（至＜185／110 mmHg），且經醫師評估其血壓可在開始治療前維持穩定，推薦對患者采用靜脈阿替普酶治療；但可供指導血壓降至何種水平為安全的文獻有限，卒中發生后24 h內急性降壓使血壓降低過大會增加不良反應（如卒中進展）的發生率。患者入院時血壓高達209／98 mmHg，雖經烏拉地爾降壓至174／89 mmHg，但其血壓測量是否標準、測量結果是否準確、何時開始恢復降壓藥物及入院前血壓波動情況未知，故sICH風險增加。4）根據溶栓后顱內出血轉化的影像學［歐洲協作性急性卒中研究Ⅲ（ECASSⅢ）］分型［5］，由患者的CT圖像可見，左側丘腦及基底節區可見團片狀高密度出血灶，周圍環繞低密度區（圖1 B），高密度范圍大于30%低密度區；高密度范圍大于60%低密度區（圖1 C），中線移位屬腦實質出血（PH）-2分型。PH-2可顯著增加患者24 h功能惡化風險及3個月死亡風險。

阿替普酶致顱內出血為嚴重并發癥，處理不及時會導致致命的嚴重后果。首先，患者應用阿替普酶溶栓時，藥師可協助醫師評估體質量、年齡、血糖、血壓、神經功能情況、卒中嚴重程度等是否符合急性缺血性卒中靜脈阿替普酶溶栓治療的適應證及是否存在禁忌證。其次，確診sICH后，為降低顱內壓、防止腦疝形成，甘露醇是脫水降低顱內壓的首選藥物，但應注意防治其不良反應，如長時間應用，應注意觀察和處理低血容量、高滲透狀態、電解質紊亂、腎功能及心功能損害等。最后，早期糾正凝血障礙是sICH主要治療手段，一旦確診為sICH，應立即監測患者的Fib水平，經驗性給予10 U冷沉淀［6］，隨后持續輸注冷沉淀物，使Fib≥0．15 g／L。參考FRONTERA等［7］報道的在顱內出血時持續給予冷沉淀使Fib≥0．15 g／L是合理的，在冷沉淀物禁忌的情況下建議使用抗纖維蛋白溶解劑如氨甲環酸（10～15 mg／kg）治療。