對《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》的商榷

周乙華，李 彤，莊 輝

1 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 感染科，南京 210008； 2 北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院病原生物學系和感染病研究中心，北京 100191

最近，中華醫(yī)學會感染病學分會和GRADE中國中心發(fā)布了《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》(以下簡稱《指南》)[1]。盡管《指南》在引言部分強調(diào)“基于當前最佳證據(jù)”，但《指南》中有些內(nèi)容存在與參考文獻不符；傾向性引用會議的論文摘要；而對正式發(fā)表的相關(guān)論文引用不夠；對預防HBV母嬰傳播的部分關(guān)鍵策略缺乏推薦意見；部分推薦意見證據(jù)不足或缺乏證據(jù)等問題。本著學術(shù)爭鳴原則，我們對該《指南》提出管見如下。

1 對《指南》總體內(nèi)容評價

我國預防HBV母嬰傳播的主要策略是：(1)對所有孕婦篩查乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)。如有條件，對HBsAg陽性孕婦定量檢測HBV脫氧核糖核酸(DNA)；(2)對HBsAg陰性母親的新生兒進行乙型肝炎疫苗免疫；(3)對HBsAg陽性母親的新生兒進行乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)聯(lián)合免疫；(4)對高病毒載量孕婦給予抗病毒藥物預防；(5)HBsAg陽性母親的嬰兒完成第3針乙型肝炎疫苗后1～5個月檢測HBsAg和乙型肝炎表面抗體(抗-HBs)，對HBsAg陽性嬰兒隨訪；對抗-HBs陰性嬰兒補種乙型肝炎疫苗[2]。因此，預防HBV母嬰傳播的關(guān)鍵策略是對新生兒進行乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗和HBIG聯(lián)合免疫，對高病毒載量孕婦抗病毒預防是補充措施。

但該《指南》的13條推薦意見中，與抗病毒治療相關(guān)內(nèi)容占9條(其中7條直接相關(guān)，2條提及抗病毒藥物預防)，讓讀者誤認為抗病毒藥物是預防HBV母嬰傳播的關(guān)鍵。此外，該《指南》對所有孕婦產(chǎn)前篩查HBsAg和HBeAg等血清學標志、對HBsAg陰性母親的新生兒接種乙型肝炎疫苗、對HBsAg陽性母親的嬰兒完成第3針乙型肝炎疫苗后1～5個月檢測抗-HBs等3項預防HBV母嬰傳播的關(guān)鍵策略均無推薦意見。

2 對《指南》推薦意見 2商榷

《指南》推薦意見2建議HBV DNA≥2×105IU/ml的孕婦進行抗病毒預防，以阻斷母嬰傳播，對HBV DNA水平介于1×104～2×105IU/ml 時，可與患者充分溝通后再決定是否干預。其證據(jù)是根據(jù)2018年美國肝病學會和2017年歐洲肝病學會的相應(yīng)指南，以及我國2019年版慢性乙型肝炎防治指南。

2018年美國肝病學會和2017年歐洲肝病學會的指南均建議,孕婦HBV DNA>2×105IU/ml時才應(yīng)用抗病毒藥物預防[3-4]。2018年美國指南還明確指出,以HBV DNA>2×105IU/ml 為治療閾值是保守的，且強烈建議HBV DNA≤2×105IU/ml無需抗病毒治療[3]。2019年7月該指南發(fā)表時，我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》尚未定稿，而且最后定稿時也只建議給HBV DNA>2×105IU/ml孕婦進行抗病毒預防。這些關(guān)鍵性內(nèi)容，不能隨意更改或添加。

目前各國指南建議抗病毒治療的HBV DNA閾值雖然不一(表1)，但都不建議≤2×105IU/ml時進行抗病毒預防。該《指南》建議的“HBV DNA水平介于1×104～2×105IU/ml 時，仍有一定母嬰傳播風險，可與患者充分溝通后決定是否干預”，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。

3 對《指南》推薦意見10商榷

該《指南》推薦意見10涉及剖宮產(chǎn)，認為“對妊娠期未進行抗病毒阻斷、分娩時HBV DNA≥2×105IU/ml且存在胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等情況時，孕婦有可能從剖宮產(chǎn)中獲益”。因為胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等本身就是剖宮產(chǎn)的適應(yīng)證，可以選擇剖宮產(chǎn)，這符合臨床實踐原則，與分娩時HBV DNA≥2×105IU/ml無關(guān)。

雖然有報道[8]剖宮產(chǎn)可以減少母嬰傳播，但更多研究顯示，剖宮產(chǎn)不能減少母嬰傳播[9]，目前支持剖宮產(chǎn)能減少母嬰傳播的證據(jù)不足。美國肝病學會[3]、歐洲肝病學會[4]和美國母胎醫(yī)學會[5]均明確指出，不建議剖宮產(chǎn)來減少HBV母嬰傳播。此外，亞太肝病學會[6]、瑞典[10]、印度[11]和我國臺灣[12]肝病學會的指南或立場聲明均沒有建議剖宮產(chǎn)預防HBV母嬰傳播。因此，不能單純?yōu)榱俗钄嗄笅雮鞑ザx擇剖宮產(chǎn)。

4 對《指南》中“乙型肝炎病毒母嬰傳播防治流程”圖的商榷

(1) 流程圖建議孕婦HBsAg陽性“符合慢性乙型肝炎治療標準”時，“加用TDF或LdT”，欠妥當，應(yīng)建議首選TDF，因慢性乙型肝炎患者需要長期治療，而LdT易發(fā)生耐藥。

(2) 流程圖中間位置未達到慢性乙型肝炎治療指征的“HBV DNA≥2×105IU/ml且妊娠≥24周”的孕婦，不應(yīng)用左側(cè)慢性乙型肝炎的路徑管理。

(3) 流程圖沒有對HBV DNA<2×105IU/ml孕婦的管理建議，而這部分孕婦約占70%。

(4) 流程圖未說明在監(jiān)測中如發(fā)現(xiàn)不符合乙型肝炎治療指征的孕婦管理建議。

(5) 流程圖中“分娩時生物化學、病毒學、影像學評估”下分列“母親”與“嬰兒”，容易誤解“嬰兒”也需要做這些檢查，因此，需要明確是針對HBsAg陽性母親，對“嬰兒”沒有必要進行這些檢查(特殊情況例外)。

(6) 分娩時對母親評估，即使肝功能異常，難以排除由妊娠或分娩誘發(fā)，因此不能按“符合慢性乙型肝炎治療標準”立即開始抗病毒治療，應(yīng)只對確診為慢性乙型肝炎母親進行抗病毒治療。

(7) 嬰兒“免疫方案”一欄中，應(yīng)增加接種最后1針乙型肝炎疫苗后1～5月檢測HBsAg和抗-HBs。

5 對《指南》其他內(nèi)容的意見

該《指南》全名為“中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)”，查閱國內(nèi)外指南，極少在題目中使用國家名稱。一組研究人員的觀點，并不能代表一個國家的觀點。因此，《指南》的名稱值得商榷。

該《指南》參考文獻引用存在一些問題如下：

(1) 過多引用全文未正式發(fā)表的會議摘要。《指南》的75篇參考文獻中，14篇屬于會議摘要(11篇出自主要作者課題組，其中6篇為全文未發(fā)表的國內(nèi)地區(qū)會議摘要)。會議摘要通常未經(jīng)同行專家嚴格評議，讀者難以查到此類文獻；即使查到，因無法獲得全文，難以判斷其科學性。

(2)《指南》某些內(nèi)容與參考文獻內(nèi)容完全不符。《指南》推薦意見6建議“如果出現(xiàn) ALT持續(xù)升高，或≥5×ULN 時，排除其他可能導致ALT升高的因素后，綜合其他檢測指標，提示處于肝炎活動期，建議符合CHB抗病毒治療指征者采用TDF治療，按照CHB防治指南隨訪、監(jiān)測”，引用了參考文獻11和41，但該2篇文獻并未提供支持這一建議的證據(jù)。

表1 各國指南以阻斷HBV母嬰傳播為目的的孕期抗病毒預防閾值、開始給藥時間和首選藥物

注：TDF，替諾福韋酯；LdT，替比夫定；LAM，拉米夫定。

(3) 引用參考文獻時，對某些內(nèi)容缺乏全面考慮。《指南》推薦意見5中描述“系統(tǒng)評價顯示，妊娠期接受(暴露)核苷(酸)類似物的孕婦所生嬰兒出生缺陷率為0.66%，低于我國(5.6%)和美國亞特蘭大市先天性缺陷計劃(2.8%)的出生缺陷率”。事實上，我國人群數(shù)據(jù)的出生缺陷率包含了所有各種輕重不一的異常情況，與報道的抗病毒治療后嚴重嬰兒出生缺陷率無可比性。