慢加急性肝衰竭的預后評估及中西醫結合治療

王憲波，張 群，高方媛

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心，北京 100015

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病基礎上，由于肝內外各種誘因的急性打擊作用出現的急性肝功能失代償，常伴有多器官功能衰竭[1]。ACLF起病急驟，病情進展迅速，短期病死率極高[2-4]，近年來大量的臨床研究表明，中西醫結合診治方案在降低ACLF發病率和病死率方面有一定的優勢。因此，準確預測ACLF的預后，探討中西醫結合治療的優勢環節和作用機制，有助于治療策略的選擇，進一步提高臨床療效。

1 ACLF的定義

1995年日本學者Ohnishi等[5]在國際上首次提出了ACLF概念并一直沿用至今，但由于其復雜的病理機制，以及ACLF的病因構成差異，導致各地區對于ACLF的定義也各不相同。2006年我國制定了首部《肝衰竭診治指南》[6]，并且分別于2012年[7]和2018年[8]對指南進行更新，最新版指南中將ACLF定義為：在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發癥，以及肝外器官功能衰竭。患者黃疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；有出血表現，PTA≤40%或INR≥1.5。并且還新增了ACLF分型，A型：在慢性非肝硬化肝病基礎上發生的ACLF；B型：在代償期肝硬化基礎上發生的ACLF，通常在4周內發生；C型：在失代償期肝硬化基礎上發生的ACLF，指出ACLF慢性肝病基礎既包括非肝硬化和代償期肝硬化患者，還包括失代償期肝硬化患者，該分型與世界胃腸病學組織共識一致。

2 ACLF預后評估系統

鑒于ACLF高病死率的特點，如何準確預測ACLF患者預后一直以來都是肝病研究的熱點問題。隨著ACLF研究的不斷深入，針對ACLF預后的評估模型不斷產生與更新。如歐洲在ACLF基礎上對SOFA評分進行改進，建立了慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估(CLIF-SOFA)及其簡化評分CLIF-C OFs、CLIF-C ACLF等；亞太地區對于ACLF預后也進行了大量的研究，提出亞太肝病研究學會ACLF研究聯盟AARC評分(ACLF-AARC評分)；我國學者則建立了中國重型乙型肝炎研究組(COSSH)- ACLF評分、列線圖模型以及外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)等，對于推進HBV相關ACLF(HBV-ACLF)的診療做出了貢獻，并且新興學科的發展為精準預測患者預后提供了新的思路和指導。了解不同評分模型的特點，有利于臨床選擇合適的評分系統以更加準確的評估患者預后。

2.1 SOFA及其衍生評分 SOFA評分較全面地評估了患者各個器官功能，包括肝、腎、肺、腦、循環系統及凝血功能，評分>12提示預后欠佳[9]。研究[10]發現其對于ACLF患者的預后具有較高的臨床預測價值，優于MELD評分。2013年，歐洲肝病學會(EASL)對SOFA評分進行改進，將評價凝血功能的指標由原來的PLT改為INR，神經系統的評定由格拉斯哥昏迷量表改為肝性腦病(HE)分級，提出了CLIF-SOFA評分[11]，其預測價值高于SOFA、MELD及CTP 評分[12]。為了使評分系統更加便于臨床應用，Jalan等[13]在2014年提出了簡化的CLIF-SOFA評分，即CLIF-COFs，將CLIF-SOFA評分中復雜的指標進行簡化，該評分預測病死率的價值與CLIF-SOFA評分相當。考慮到年齡及白細胞(WBC)對預后的影響，Hernaez等[14]又在CLIF-C OF評分的基礎上建立了CLIF-C ACLF評分，該評分不僅評估了肝外器官損傷及凝血、循環系統衰竭對預后的影響，還納入了反映炎癥嚴重程度的WBC，在評估ACLF患者28 d、90 d、180 d和365 d預后的準確性方面均顯著優于MELD、MELD-Na和CTP評分，并強調監測CLIF-C ACLF評分的動態變化有助于更加準確的評估預后[15]。

SOFA系列評分被國外學者認為是評估ACLF臨床嚴重程度及預后較為合適的模型之一，也是國內外應用最為廣泛的評分模型。隨著對疾病認識的逐步深入，SOFA系列評分逐漸完善，對于ACLF預后的預測效能逐漸提高。特別是CLIF-C ACLF評分，是目前國際上較為認可的ACLF預后模型，被臨床醫生廣泛使用。但CLIF-C ACLF僅在以酒精性肝病或丙型肝炎為主的歐洲人群進行驗證，缺乏HBV相關性ACLF的病例。針對這一問題，上海仁濟醫院李海教授團隊[16]將CLIF-C ACLF在300例符合EASL-ACLF標準的HBV ACLF人群中進行了驗證，研究結果表明，該預后評分同樣適用于亞洲的乙型肝炎人群，其預測準確性優于MELD和MELD-Na評分。盡管如此，這些基于西方診斷標準建立的預后模型是否適用于東方標準的ACLF患者，仍需進一步研究證實。

2.2 ACLF-AARC評分 由于東西方ACLF病因及診斷存在差異，SOFA系列評分能否適用于以HBV病因為主的亞太地區患者預后的判斷，尚待進一步研究。這使得我國或亞太地區確實需要基于本地區的病原學、疾病特征和臨床經驗來制訂合適的ACLF診斷標準和評估流程。2016年Choudhury等[17]根據AARC的臨床研究建立了AARC-ACLF評分體系，并于2019年列入ACLF管理共識[18]，該評分系統包括TBil、HE分級、INR、血乳酸和肌酐5個指標，研究證實AARC-ACLF對預后的預測價值高于MELD、SOFA 及CLIF-SOFA 評分，且第1周即可判斷是否需肝移植治療。對于ACLF分級Ⅰ～Ⅲ級的患者，其28 d內病死率分別為12.7%、44.5%和85.9%。研究還指出了AARC-ACLF評分的動態變化對于患者預后的評估價值，即診斷ACLF后1周內評分每增加1分，患者短期內病死率增加10%；而對于評分>10分的患者，任意7 d內評分每增加1分，病死率增加20%。該研究是首次展示東方ACLF病因構成的大規模的人群研究。其評分計算方便，評估指標易獲取，更適合亞洲人群，有較高的的臨床應用價值，有待于外部隊列的進一步驗證。其AARC評分系統與EASL CLIF-C ACLF評分有所不同，不完全基于器官衰竭，并納入了血乳酸這一新指標。

2.3 COSSH-ACLF評分 我國學者李君教授團隊[19]分析了我國13家中心前瞻性收集的1322例重癥乙型肝炎患者的臨床資料，多因素分析發現CLIF-SOFA分值、年齡、INR及TBil水平等4個指標聯合能夠更好地預測HBV-ACLF患者預后，提出了包含INR及TBil水平的HBV-SOFA評分。該研究團隊隨后在HBV-SOFA的基礎上建立了COSSH-ACLF評分。COSSH-ACLF評分可準確預測HBV-ACLF患者3個月內病死率，且預測能力明顯優于CLIF-C ACLF評分。COSSH-ACLF評分是一個基于大樣本、多中心、前瞻性臨床研究建立的新預測模型，且研究人群均為慢性乙型肝炎患者，可能成為判斷我國HBV-ACLF患者預后的最佳模型，但其預測價值仍需進一步的臨床研究來證實。COSSH-ACLF診斷策略填補了歐洲肝病學會標準不適用于乙型肝炎人群的不足，為評估ACLF嚴重程度提供了新的手段。

2.4 個體化可視化評價HBV-ACLF預后新工具——列線圖模型 本課題組[20]牽頭全國多中心建立了一個可以個體化預測HBV-ACLF短期預后的新工具——列線圖模型。該研究首先在573例HBV-ACLF患者中篩選出5個影響其預后的獨立危險因素：年齡、TBil、Alb、INR和HE，并以上述指標為基礎建立列線圖預后模型，課題組應用629例外部隊列對該模型進行了驗證。結果表明，由12家中心完成的該項研究所建立的列線圖模型能夠對符合東方標準的HBV-ACLF患者進行個體化的預后評價，在預測其28 d和90 d病死率方面，其準確性明顯優于CLIF-C ACLF評分(C指數：建模隊列 0.81 vs 0.78，P<0.001；驗證隊列0.70 vs 0.64，P<0.001)，該新工具在預后評估方面具有個體化和可視化特點，簡明實用。

2.5 預測HBV-ACLF預后的新指標——NLR 在HBV-ACLF的發病機制中，炎癥和免疫反應是最主要的致病因素，而NLR是反映機體免疫狀態的炎癥指標[21-22]。本課題組[23]回顧性收集和前瞻性招募HBV-ACLF患者以探討NLR與其短期預后關系，研究發現，基線NLR是一個可以獨立預測HBV-ACLF患者預后的指標，其預測準確性與臨床上常用的MELD評分相當，ROC曲線下面積分別為0.781和0.744(P=0.945)。NLR≤2.36的患者生存率高(敏感度為91.6%，陰性預測值為86.0%)，NLR>6.12的患者則病死率高(特異度為90.1%，陽性預測值為80.3%)。本研究還發現在治療過程中NLR的變化趨勢也可以反映患者預后：存活患者NLR逐漸下降，而病情惡化者NLR逐漸升高。因此，NLR是HBV-ACLF患者短期預后的相對簡單、快捷的預測指標。關于基線NLR與ACLF預后相關的機制，可能與終末期肝病患者機體免疫系統及炎癥反應被過度激活有關，大量的細胞因子和炎癥介質釋放入血進一步導致肝損傷，劇烈的炎癥反應使得淋巴細胞大量凋亡，原本存在于肝血竇中的大量中性粒細胞釋放入血，使得NLR升高[24-25]。并且中性粒細胞釋放蛋白酶清除感染細胞的同時，也會造成大量的肝細胞壞死，細胞壞死產物釋放入血后又會加重系統性炎癥反應，從而加重ACLF的病情。

2.6 生物學標志物組合評分 近年來國內外涌現出多種預測ACLF的新型生物學標志物，極大地促進了現有評分體系的發展，增加了預測的準確性。相關生物學標志物主要集中在反映機體免疫功能失調、肝細胞壞死及再生、肝臟本身及肝外器官衰竭等的指標，主要分為4類：蛋白質類(包括細胞凋亡或壞死、炎癥和免疫反應相關標志物)、核酸類、細胞類和代謝產物類，其中部分生物學標志物表現出很好的預測效能[26]。除了研究單項標志物，更需要關注的是復合標志物與臨床評分系統的聯合應用。如近期浙江大學醫學院附屬第一醫院李蘭娟院士團隊[27]基于血液蛋白質組學開發的ACLF精準診斷蛋白標志物組合，研究者通過蛋白質組學技術篩選驗證的4個蛋白[載脂蛋白C3+富組氨酸糖蛋白(HRG)+轉鐵蛋白(TF)+血漿激肽釋放酶(KLKB1)]組成的P4評分以及4個蛋白[GC球蛋白+HRG+觸珠蛋白相關蛋白(HPR)+皮質類因醇結合球蛋白]與4個臨床指標(INR+年齡+中性粒細胞+總蛋白)組成的P8評分可以明顯預測28 d和90 d內的死亡事件，且其預測能力高于現有的MELD、CLIF-C ACLF以及COSSH評分，并且可以直接預測ACLF患者短期發生肝外器官衰竭的數量，并能直接準確預測凝血衰竭和腦衰竭事件的發生。為ACLF的精準診斷和預后提供可能，展示了蛋白質組學技術在臨床研究中的廣闊前景。

由于各地區ACLF患者的病因、誘因、診斷標準等不盡相同，評分模型各具特點(表1)，選擇合適的評分模型對于臨床決策至關重要。如何建立計算簡單、預測準確且能夠動態評估患者病情變化的預后模型，仍是今后ACLF預后研究面臨的主要挑戰。

表1 ACLF各種預后評分系統的總結與對比

3 評估HBV相關嚴重急性肝損傷發生ACLF預警評分系統

ACLF病死率高，早期預警至關重要。本課題組[28]通過收集HBV相關嚴重急性肝損傷患者，建立了一個可以識別HBV-ACLF發生風險的預警模型(表2)，風險分層分為低危和高危，分值分別為0～3分、4～7分，ACLF發生率分別為0～4.7%、26.0%～68.8%。

該評分模型包括年齡、TBil、PTA及HBV DNA拷貝數4個指標，并將這些指標進行分層回歸分析后賦值，最終確立了一個分值范圍在0～7分的評分系統，其預測準確性優于MELD和CTP評分(C指數：建模隊列0.857 vs 0.601vs 0.593，P<0.001；驗證隊列0.889 vs 0.632 vs 0.646，P<0.001)。并根據ROC分析將4分(敏感度88.6%，特異度72.2%)作為最佳截斷值，將患者分為56 d天內ACLF發生的高風險組(0～3分)和低風險組(4～7分)，ACLF的發生率分別為2.0%和33.8%(P<0.001)。該預警評分系統具有較好的的預測ACLF發生的準確性和判別能力，可以有效識別ACLF的發生風險，指導臨床對于高風險患者盡早提供合理的預防策略。

表2 ACLF預警評分系統

4 ACLF的中西醫結合治療

近年來，研究[29]發現在西醫綜合治療的基礎上結合中醫辨證治療優勢能夠提高患者的生存率。隨著臨床循證醫學證據的增多，相關指南[30]和專家共識[31]也相繼發布，中醫藥和中西醫結合治療方法也日趨規范和完善。基于該病的核心病機、病情發生發展的不同階段以及臨床表現，常綜合運用解毒涼血、健脾和胃、補虛扶正、通腑瀉濁等方法，或者以上述某種治則為主兼用其他治法，取得很好的臨床療效。

4.1 中西醫結合治療ACLF的臨床研究

4.1.1 降低ACLF發生率 近些年國內外學者提出了ACLF前期這一特殊的疾病狀態，并對其中西醫結合治療開展了一些相關研究。北京地壇醫院[32]前瞻性收集HBV-ACLF前期患者，探討基于解毒涼血利濕法的中西醫結合方案治療HBV-ACLF前期患者的療效。研究將63 例HBV-ACLF前期患者隨機分為中西醫結合組30例，西醫對照組33例。西醫對照組給予西醫綜合治療，中西醫結合組在此基礎上加用解毒涼血利濕方，治療2周后中西醫結合組ACLF的發生率低于對照組(6.67% vs 24.24%，P=0.118)。中西醫結合組治療累積有效率為70% ，西醫對照組為45.45%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。提示基于解毒涼血利濕法的中西醫結合方案是治療HBV-ALCF前期的有效方案，能夠緩解病情進展，降低ACLF的發生率。

4.1.2 降低ACLF病死率 一項由全國20個中心聯合開展的隨機對照臨床研究[29]將934例HBV-ACLF患者隨機分為中西醫結合組和西醫對照組，中西醫結合治療組在單純西醫治療的基礎上采用中醫辨證治療(涼血解毒化瘀方或益氣解毒化瘀方加減)，隨訪48周，結果顯示中西醫結合治療方案能降低HBV-ACLF人群的4～48周病死率，證實了以“涼血解毒化瘀法”及“益氣解毒化瘀法”為主的中西醫結合治療方案在干預HBV-ACLF患者中的安全性和有效性。

北京地壇醫院基于對ACLF“毒熱瘀結”的核心病機認識和病-證-癥結合的中西醫結合治療理念，創立了“涼血解毒重通腑，健脾化濕顧中焦”的治療法則[33-35]，并在此學術思想指導下開展隨機對照試驗[36]，試驗組在對照組西醫內科綜合治療的基礎上加用解毒涼血方，治療8周，隨訪40周，結果顯示無論是在治療8周結束時還是在隨訪的48周，中西醫結合組的病死率均低于對照組(15.63% vs 34.15%,P=0.017； 21.88%vs 39.02%,P=0.026)，表明基于“解毒涼血法”的中西醫結合治療方案在降低HBV-ACLF病死率方面作用顯著。

4.1.3 提高ACLF綜合療效 “截斷逆挽法”是錢英教授治療慢性重型肝炎理論創新[37]。為了觀察“截斷逆挽法”治療慢性乙型重型肝炎方案的療效，研究者隨機將前瞻性招募的慢性乙型重型肝炎患者分為治療組(單純西藥治療)55例，對照組(在西醫治療的基礎上聯合以解毒化瘀、通腑泄濁、清利濕熱、調補肝脾腎陰陽為法的經驗方加減治療)56例，治療4周，隨訪8周，結果顯示，基于證候積分療效，治療組總有效率高于對照組(72.73% vs 53.57%，P<0.05)；就綜合療效(包括癥狀、體征、TBil、PTA、并發癥等)而言，治療組有效率高于對照組(67.27% vs 53.57,P>0.05)，表明中西醫結合治療組在改善癥狀、肝功能及預后方面均優于單純西藥組[38]。

4.1.4 防治ACLF并發癥 中西醫結合治療在防治ACLF并發癥方面也發揮著較好的療效。通過前瞻性隨機平行的方法[39]觀察大黃煎劑保留灌腸聯合西藥治療HE療效，結果顯示治療組療效優于對照組。發現在西醫常規基礎治療的基礎上，加用大黃煎劑保留灌腸治療HE能顯著縮短患者清醒時間、有效降低血氨水平、促進肝功能恢復，將HE的整體有效率提高至86%[40]。另有研究[41]顯示，在常規西藥治療的基礎上聯合角黃湯腸道滴入治療早中期慢性乙型重型肝炎患者，角黃湯腸道滴入可降低ALT、AST、TBil、內毒素、血氨水平，減少并發癥的發生率。

總之，ACLF病機復雜，疾病早期濕熱毒瘀，病情兇險，傳變迅速，早期截斷是搶救肝衰竭成功的重要手段，其中清熱解毒是截斷的關鍵，通腑是截斷的轉機，涼血化瘀是截斷的要點，早期重用清熱利濕、涼血化瘀解毒方藥，對減少ACLF發生率、降低病死率有重要作用，是治療肝衰竭的重要法則。疾病中期，邪實正損，毒瘀互結，強調以益氣健脾、溫陽扶元、養血柔肝、調達氣機之法恢復機體正氣和臟腑功能。本病終末期，以毒瘀交阻，陰竭陽亡為主要病機，中西醫干預療效有限，主要是針對多臟器功能衰竭及各種并發癥的處理，臨證應根據標本主次、先后，按中醫理法方藥以及民間療法應對各種急癥，減少患者痛苦。可見中醫強調針對不同時期、不同病機，辨病與辨證相結合，為ACLF患者制訂個性化治療方案以提高臨床療效。

4.2 中醫藥治療ACLF的機制研究

4.2.1 調節機體免疫，減少免疫炎癥因子釋放 臨床研究[42]發現，解毒化瘀方可以提高ACLF患者外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，改善早期ACLF T淋巴細胞耗竭的狀態，降低炎癥細胞因子IL-2、IL-6、IFNγ和IFNα，提高抗炎因子IL-4和IL-10，表明解毒化瘀法可以調節機體免疫，減少免疫炎癥因子的釋放。在此基礎上的動物實驗[42]發現，解毒化瘀法可通過下調ACLF肝臟P2X7R、AN06的表達，減少樹突狀細胞向肝臟的聚集，降低肝臟的免疫炎癥狀態進而影響內毒素水平，達到治療ACLF的功效。另有研究[43-45]發現健脾益氣法和解毒化瘀法可以提高HBV-ACLF外周血T淋巴細胞亞群數量，控制或降低免疫耗竭，改善HBV-ACLF患者免疫失衡狀態。截斷逆挽法可以降低HBV-ACLF外周血TNFα和IL-6水平[46]。

4.2.2 調節腸道菌群，減少內毒素的產生與吸收 解毒化瘀顆粒治療后ACLF患者腸道腸球菌、雙歧桿菌菌群數量較治療前增加，并且酵母菌減少，二胺氧化酶、血清內毒素、降鈣素降低，且治療組變化幅度較對照組明顯，表明解毒化瘀顆粒可有效改善ACLF患者腸道菌群結構、緩解內毒素血癥、改善腸黏膜屏障功能及肝功能[47]。進一步研究[48]發現在解毒化瘀法基礎上早期加用健脾益氣或健脾溫陽方藥的“肝病實脾”法能促使胃排空和小腸推進，增加腸道的推進式蠕動，可以防止腸腔內容物的瘀滯和細菌的過度生長，減少致病菌及內毒素對腸黏膜屏障的損傷，加快腸道內毒素的排出，減輕內毒素對肝臟的損傷。另外，現代藥理學研究證實[49]，大黃對多種革蘭氏陰性菌有抑制作用，可減少腸道氨的產生與吸收，能降低腸黏膜的通透性，減少內毒素的吸收；烏梅含大量酸性物質，可抑制腸道菌群，保護腸道黏膜，亦可減少氨的形成。因此以大黃、烏梅為主的外用灌腸治療可以減輕內毒素血癥及腸道氨的產生與吸收，抑制腸道細菌，防止HE、肝腎綜合征等并發癥的發生，具有獨特的優勢與特色。

4.2.3 改善肝臟合成功能，促進肝細胞再生 筆者課題組[50]采用蛋白質組學的研究方法，檢測HBV-ACLF患者單純西醫治療及聯合解毒涼血方治療后血清差異蛋白的表達情況，結果顯示治療第8周，中西醫結合組載脂蛋白-Ⅳ、C4的表達均較對照組明顯上調，提示解毒涼血方能夠顯著改善肝臟的合成功能，促進肝臟對載脂蛋白及補體的合成，增強機體的免疫力。另外研究[50]還發現中西醫結合治療患者血清中α2-M表達上調，提示解毒涼血方可通過調節α2-M表達在減輕炎癥損傷、促進肝細胞再生和修復及抗纖維化中發揮了重要作用。

5 小結與展望

ACLF是一個極為復雜的臨床綜合征，病死率高、預后極差，根據患者病因、誘因精準評估病情和預后、及時選擇合適的治療措施尤為重要。早期個體化的中西醫結合治療方案可以有效降低ACLF患者發病率、病死率，改善預后。但是目前對于ACLF的定義和診斷標準缺乏統一的認識，影響了預后評估的相關研究，且中醫藥對人體的作用機制研究尚不完善。希望未來通過更深入的基礎與臨床研究，規范ACLF的定義與診斷，建立特異有效的預后評估系統，并且開展多中心、大樣本的臨床研究，為中醫藥和中西醫結合防治ACLF提供高質量的循證醫學證據，系統深入探討中醫藥作用機制，進一步提高臨床療效。