非酒精性脂肪性肝病與抑郁癥的關系

楊旭瑤，余 荻，趙錦涵，釧莉雪，常 江

昆明醫科大學第二附屬醫院 消化內科，昆明 650101

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種代謝應激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝癌[1]。近年來，隨著人們生活水平的升高，NAFLD的發病率也不斷升高。一項2016年的研究[2]顯示，全球NAFLD的患病率為25.24%，中東和南美洲的NAFLD患病率最高，非洲最低，中國在內的許多亞洲國家患病率達25%以上。因此，針對這種趨勢，對NAFLD的早期識別及干預顯得尤為重要。

抑郁癥是一種危及生命的精神疾病，發病率為5%，終身發病率為15%～20%，嚴重影響著人們的生活質量[3]。世界衛生組織預測，到2030年抑郁癥會導致更多的人死亡[4]。另一方面，抑郁癥是一種慢性心理應激的表現，長期的抑郁狀態可導致機體內分泌代謝紊亂及肝臟慢性炎癥反應，從而促進NAFLD的發生及發展。

鑒于NAFLD與抑郁癥都與代謝密切相關，然而NAFLD與抑郁癥是否相關則引起了越來越多學者的關注及研究。Youssef等[5]發現，在NAFLD患者中，抑郁癥與重度肝細胞氣球樣變相關。與健康人相比，NAFLD合并抑郁癥患者血清ALT水平明顯增高[6]。此外，美國的一項研究[7]表明，NAFLD患者抑郁的發病率明顯高于非NAFLD患者(9.8% vs 6.2%)，抑郁癥患者NAFLD發病率是非抑郁癥患者的1.6～2.2倍。這些研究結果都說明了NAFLD與抑郁癥的緊密相關性。因此，本文收集了PubMed、中國知網等數據庫收錄的關于NAFLD與抑郁癥的資料，將從NAFLD與抑郁癥的關系、共同病理生理機制及治療方面作一綜述。

1 NAFLD與抑郁癥的關系

NAFLD是以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪變、NASH、肝纖維化和肝硬化。近年來，許多研究已表明，NAFLD與抑郁癥存在明顯的相關性，且NAFLD患者抑郁發病率增高。其中一項基于112 797名韓國人的研究[8]表明，NAFLD的發病及嚴重程度與抑郁癥明顯相關，且這種相關性在進行包括年齡、性別及胰島素抵抗(IR)等變量調整后更加顯著。另一項納入878例慢性肝病患者的研究[9]結果顯示，NAFLD患者抑郁的發病率明顯高于慢性乙型肝炎患者和其他慢性肝病患者。Tomeno等[10]發現，有重度抑郁癥的NAFLD患者肝脂肪變更重，NAFLD活動評分及轉氨酶、GGT、鐵蛋白水平更高。隨著疾病的進展，NAFLD可轉變為NASH。與對照組進行性別、年齡、體質量及腰臀比匹配后，NASH患者重度抑郁癥的發生率較高且重度抑郁癥與嚴重的肝組織學特征相關[11]。再者，進展為肝硬化的患者也存在明顯的情緒障礙，即Child-Pugh C級的肝硬化患者抑郁發病率明顯高于A級與B級[12]。與非抑郁癥患者相比，合并抑郁癥的肝硬化患者生活質量也明顯偏低[13]。

2 NAFLD與抑郁癥的共同病理生理機制

2.1 炎癥介質 目前，抑郁癥主要是靠精神科醫生通過抑郁評分量表，比如PHQ-9、漢密爾頓抑郁量表等來診斷和評估，評分越高表明抑郁程度越重。一項對大腸癌患者的研究[14]發現，大腸癌患者IL-6、IL-8、TNFɑ水平與醫院焦慮和抑郁量表評分呈正相關。其中高水平的TNFɑ能上調5-羥色胺轉運體在人體中的表達，增加這種單胺類遞質的再攝取，減少5-羥色胺能神經的傳遞，從而導致抑郁的發生。抑郁是對應激的心理反應，慢性心理應激會激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)[15]，促進腎上腺皮質激素特別是糖皮質激素的合成與分泌，導致肝細胞內脂肪積聚及血糖濃度增加。血糖的升高會誘發IR，而IR的持續存在又會導致肝臟脂代謝紊亂而引發全身低度炎癥反應，使血漿中炎癥介質如IL-6、TNFɑ等增加[16]。然而，在NAFLD背景下，TNFɑ、IL-6等炎癥介質可刺激Kupffer細胞及肝星狀細胞導致肝臟炎癥反應和纖維化改變。這說明炎癥介質的存在是促進NAFLD向NASH及肝纖維化發展的原因之一[17]。

2.2 胰島素抵抗(IR) NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現。“二重打擊學說”中“IR”為NAFLD的發病提供了理論依據，即IR的出現會引起肝細胞內脂質過量沉積，最終導致肝細胞的脂肪變。一項基于老年墨西哥裔美國人的人口學研究[18]表示，抑郁癥與IR的相關性在對人口學及臨床變量進行調控后仍然存在。IR導致的GSK-3過度激活與老年重度抑郁癥獨立相關，這與Lee等[19]的研究結果一致。Webb等[20]的研究也表明，與沒有抑郁癥的女性相比，有抑郁癥的女性，其IR水平增高，可達28.7%。由此可推測，IR可能是將抑郁與NAFLD聯系起來的中間環節。

2.3 腸道微生物 腸道微生物近年來是NAFLD發病機制研究中的一大焦點。腸-肝軸的提出，讓腸道微生物與NAFLD的發生發展緊密聯系在一起。將NAFLD患者腸道微生物移植到無菌動物模型的實驗[21]表明，脂肪肝的發展是由腸道細菌決定的。與健康人相比，NAFLD患者腸道微生物存在擬桿菌屬的減少，NASH患者有腸桿菌屬、嗜酸桿菌屬的減少，肝硬化患者有明串珠菌科、乳桿菌科、腸桿菌科的增加，疣微菌科、毛螺菌科的減少[22-25]。然而，國外的研究也表明抑郁的出現和腸道細菌密不可分，腦-腸軸可能是二者的相關機制。 Valles-Colomer等[26]一項針對1000多人的糞便進行DNA測序分析的研究結果發現抑郁癥患者腸道中糞球菌及桿菌屬類細菌減少，并且抑郁癥患者生活質量與腸道微生物合成3,4-二羥基苯乙酸的能力呈正相關。Kelly等[27]進行的一項小鼠實驗也表明將抑郁癥患者的糞菌移植到腸道菌群耗竭的小鼠中，可誘發小鼠抑郁樣行為的出現。這說明腸道微生物在抑郁發病中扮演著重要的角色。腸道微生物的改變可能是NAFLD與抑郁相關性發病機制的另一大亮點。

鑒于上文所述，NAFLD與抑郁癥的共同病理生理機制關系見圖1。

3 NAFLD與抑郁癥的治療

NAFLD與抑郁癥存在明顯相關性[28]，因此，針對發病機制的治療或許是阻止NAFLD 合并抑郁發生發展的切入點。一項隨機臨床試驗[29]結果表明，在進行短期的動態心理治療后，抑郁癥患者血清炎癥介質IL-6、TNFɑ等水平明顯下降。制訂個體化的心理治療方案可以改善抑郁癥患者的癥狀及生活質量[30]。這說明心理治療或許是抑郁癥合并NAFLD治療方案中一個不可忽視的環節。此外，Shen等[31]的動物實驗結果顯示，姜黃素具有抗抑郁樣行為，而且還能逆轉慢性應激導致的IR和代謝異常。同樣，在NAFLD的治療研究中也發現姜黃素具有調脂、抗炎、抗氧化、降低IR、抑制肝星狀細胞激活的作用[32]。因此，姜黃素將來有望成為NAFLD合并抑郁癥治療的潛在藥物。再者，由于腸道菌群紊亂不僅是NAFLD發病的可能原因，也是參與抑郁癥發生的可能原因之一。調節腸道菌群或許可以是二者治療選擇的靶點。一項動物研究[33]顯示，與高脂飲食喂養的對照組小鼠相比，實驗組小鼠在高脂飲食喂養的基礎上行糞菌移植治療后，肝細胞脂質的積聚及炎性因子水平有明顯的下降。利用含有乳酸桿菌、雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌的混合益生菌對NASH患者治療12周后，其ALT水平、身體質量指數和膽固醇水平明顯降低[34]。同樣，有研究[35]也表明，益生菌的補充對抑郁癥有積極影響。丁酸梭菌的治療可明顯改善小鼠慢性應激所誘導的抑郁樣行為[36]。接受乳桿菌299v治療8周后的抑郁癥患者認知功能有顯著改善[37]。由此說明，腸道菌群的調節可能在NAFLD合并抑郁癥治療中發揮著重要的作用。

圖1NAFLD與抑郁癥共同病理生理機制的關系

4 小結與展望

綜上所述，多項研究均表明NAFLD與抑郁癥關系密不可分。但是目前關于NAFLD與抑郁癥的研究幾乎均屬于橫斷面研究，以后還需要前瞻性研究來說明二者之間的因果關系。而且，目前關于NAFLD與抑郁癥的共同發病機制仍不明確，治療方案更是有待進一步探索。本文僅就二者病理生理機制及治療方面的共同之處做了闡述，但是能否明確作為二者共同的發病機理及治療選擇未來仍需要大量的實驗性研究去論證。