以全血細胞減少為首發(fā)表現的脾邊緣區(qū)淋巴瘤1例報告

何 濤，王安康，蔣 禹，李 秋，付文廣, b

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 a.肝膽外科； b.四川省院士(專家)工作站，四川 瀘州 646000

脾邊緣區(qū)淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)是指原發(fā)于脾臟的B淋巴細胞性非霍奇金淋巴瘤。SMZL的發(fā)病率低，國內以全血細胞減少為首發(fā)表現的SMZL報道較少。為提高臨床醫(yī)務人員對SMZL的認識，現將本院診治的1例報道如下。

1 病例資料

患者女性，76歲，以“腹脹、納差1年，全血細胞減少3 d”為主訴于2016年6月23日于本院就診。1年前曾于本院就診，患者無明顯誘因出現腹脹，伴有納差，無腹痛、腹瀉，無畏寒發(fā)熱，無瘀斑瘀點，無咳嗽咳痰等不適，建議患者進一步檢查明確原因，患者予以拒絕。入院前3天，患者來本院檢查血常規(guī)提示：WBC 1.68×109/L，Hb 98 g/L，PLT 88 g/L。偶有頭暈、乏力不適，無畏寒發(fā)熱、無皮膚鞏膜黃染、無腹痛。門診以“全血細胞減少待診”收住院。1年體質量下降大約5 kg，既往有乙型肝炎病史5年，未予以治療，余無特殊病史。查體：全身皮膚無淤斑、淤點，全身淺表淋巴結未觸及腫大，腹軟，腹部無壓痛，左上腹可觸及脾臟，肋下8 cm，質硬，不易推動，肝臟未觸及，移動性濁音(-)，腸鳴音大約4次/min，雙下肢輕微水腫。輔助檢查：WBC 1.68×109/L，Hb 98 g/L，PLT 88 g/L，淋巴細胞0.75×109/L,Alb 30 g/L，凝血及肝腎功能未見明顯異常。腹部彩超和CT均提示：巨脾，懷疑腫瘤。骨髓涂片考慮淋巴增生性疾病，骨髓活組織檢查提示：CD20(+)、CD34(-)、CD5(-)，不排除邊緣區(qū)淋巴瘤可能。治療方面予以升WBC、抗HBV(恩替卡韋)等對癥處理，患者于2016年7月8日行脾切除術，術中見：脾臟呈淤血性腫大，質硬，大約15 cm×15 cm×10 cm,與胰尾有輕微黏連，腹腔內無積血積液，肝臟、膽囊、胰腺等未見明顯異常。術后病理(圖1)結果顯示：淋巴細胞增生，脾臟腫瘤，淋巴瘤可能。免疫組化(圖2)提示：CD20(+)、CD79a(+)、CD3(+，散在)、CD21(+，部分)、Ki-67(+，5%)、CD5(-)、CD10(-)、CD23(-)、Cyclin D1(-)，較符合脾邊緣區(qū)淋巴瘤，建議行基因重排輔助診斷。基因重排PCR顯示：IgK、IgH基因重排在目標條帶范圍內查見克隆性擴增峰。術后診斷：脾邊緣區(qū)淋巴瘤(IV B期)。病情穩(wěn)定后轉往血液內科，予以R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿及強的松)方案化療后好轉出院。隨訪3年，患者未出現轉移、復發(fā)等情況。

圖1 病理結果(HE染色，×100)

注：a，CD20呈彌漫陽性； b，EBER原位雜交陽性。

2 討論

SMZL是一種罕見的累及脾臟、骨髓和血液的低度惡性惰性B細胞淋巴瘤，約占所有非霍奇金淋巴瘤的2%[1-2]。SMZL多見于老年患者，中位發(fā)病年齡為68歲，男女無差異[3]。SMZL的病因尚不明確，在最近的160例SMZL患者研究[4]中HBsAg陽性率達到了16%，同時Saadoun等[5]報道有10%～16%的SMZL患者患有丙型肝炎，可能肝炎病毒長期刺激脾邊緣區(qū)B淋巴細胞進一步影響免疫系統(tǒng)對于腫瘤細胞清除作用，最終促使腫瘤細胞生長。本文報道的患者有乙型肝炎病史5年，與文獻報道相似。此外，SMZL的發(fā)生與遺傳學改變有關，Matutes等[6]研究發(fā)現70%～80%的病例表現出細胞遺傳學和(或)分子遺傳學異常,以IgVH基因改變最為常見。

SMZL起病較隱匿，早期可無明顯癥狀，就診時多為中晚期。臨床表現主要包括脾大和脾功能亢進兩方面。脾大可引起腹脹、腹痛、納差等不適，脾功能亢進可引起全血細胞減少，臨床上以感染性疾病、出血性疾病為首發(fā)表現就診。此外，部分患者可出現淋巴瘤B組癥狀(發(fā)熱、盜汗、體質量下降)。實驗室檢查可發(fā)現外周血淋巴細胞比例增高，有報道[3]64%的患者在就診時合并貧血，10%～15%的患者合并自身免疫性溶血性貧血[7]。17%～31%合并肝臟增大[8]，多累及脾門淋巴結和肝門淋巴結，其余淋巴結少見累及[9-10]。本病骨髓浸潤率高達65%，多數患者在就診時已出現骨髓浸潤[10]。本研究患者以全血細胞減少為首發(fā)表現，同時伴有納差、腹脹等不適，這與SMZL的臨床表現相符合。

診斷SMZL的金標準依靠病理結果，這就需要行脾切除或者脾穿刺活組織檢查。部分患者由于自身原因(高齡、合并其他基礎疾病)拒絕手術治療或者穿刺，這為SMZL的臨床診斷增添了困難。胡旸等[11]報道通過流式細胞術可以發(fā)現異常增殖的淋巴細胞，尤其是在早期淋巴瘤細胞未完全破壞組織結構時，同時適用于臨床不易取到標本的患者。SMZL的病理形態(tài)學典型表現為腫瘤細胞浸潤白髓和紅髓, 從而使得生發(fā)中心被破壞結構消失, 最終侵潤脾竇區(qū)[12]。免疫組化特點是腫瘤細胞多表達CD20、CD79a，而CD10、CD23、Cyclin D1等多為陰性[13]。本研究患者與文獻報道一致。

SMZL極易與其他血液系統(tǒng)疾病相混淆，需要與套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及淋巴漿細胞淋巴瘤等鑒別。套細胞淋巴瘤中Cyclin D1多為陽性，濾泡性淋巴瘤多表達CD10、Bcl-6，而骨髓中CD138陽性的漿細胞是淋巴漿細胞淋巴瘤特征性表現。此外，若能夠結合遺傳學表現則能更容易做出判斷，如出現典型的染色體7q缺失和9q增益則更容易診斷SMZL[14]，而淋巴漿細胞淋巴瘤是以6q缺失為特征性改變[15]。對于伴有肝臟轉移的SMZL需要與原發(fā)性肝臟淋巴瘤相鑒別，后者的CT常呈現輕-中度持續(xù)強化，邊界清晰，部分可見“血管漂浮征”[16]。此外，注意與脾大等相關疾病相鑒別，如門靜脈高壓、血吸蟲病等，這些疾病有著本身獨有特征，比較容易區(qū)分開來。

SMZL的治療目前無明確指南。一般認為無癥狀的患者可隨訪觀察，但若出現脾大、全血細胞減少等需行手術治療。手術方式首選脾切除術。盡管手術切除脾臟可以改善脾大、血細胞進一步破環(huán)，但由于多數患者就診時已出現骨髓浸潤，導致術后很難獲得完全緩解(complete response，CR)。此外，對于全身情況差，不愿意手術治療的老年患者，化療可以達到一定治療效果。化療包括CHOP、FC、FND方案等，但單純化療CR率僅為18%，而手術后化療CR率可達到37.8%[17]。近年來，SMZL的靶向藥物的研究成為熱點。有研究[18]認為利妥昔單抗治療與早期行脾切除術效果類似, 同時避免手術及術后相關并發(fā)癥。Else等[19]發(fā)現脾切除患者使用利妥昔單抗比未切除患者更容易獲得CR (P=0.008)，而且利妥昔單抗治療后3年無病生存優(yōu)于單純脾切除術(P=0.003)，且優(yōu)于無利妥昔單抗化療(P=0.004)。對于合并有肝炎病史的SMZL患者需要抗病毒治療。Kalpadakis等[13]認為合并丙型肝炎的患者應用干擾素可使SMZL患者的淋巴細胞數減少并使脾臟縮小。同樣，Koot等[20]報道在使用替諾福韋治療乙型肝炎后SMZL得到CR。本文患者有乙型肝炎病史，同時未予以治療，筆者術前給予患者恩替卡韋抗病毒治療。

SMZL屬于惰性淋巴瘤，總體預后較好，但目前對于SMZL的預后因素尚有爭議。有學者[21]認為年齡超過65歲，Hb<12 g/dl，血清β2微球蛋白>3 mg/L是影響短期總體生存率的危險因素。Salido等[14]認為14q異常(尤其是14q缺失)，可能會導致較差的預后。有報道[19]發(fā)現利妥昔單抗后3年的存活率高達98%。

綜上所述，本研究SMZL患者以全血細胞減少為首發(fā)表現，同時有乙型肝炎病史，采用抗病毒+脾切除術+化療治療效果良好。