吉西他濱聯合高能聚焦超聲治療晚期胰腺癌效果的Meta分析

資 力，陳 凱，劉廣林，李仁禮，許 威

1 武警特色醫學中心消化疾病研究所，天津 300162； 2 武警后勤學院，天津 300309；3 天津市肝臟胰腺纖維化與分子診療重點實驗室，天津 300162

我國胰腺癌發病率和病死率呈逐年增加的趨勢，數據顯示2018年胰腺癌位列我國城鎮居民男性腫瘤發病率第八位[1]。早期胰腺癌依靠常規的實驗室和影像學檢查容易漏診，多數患者發現時已屬晚期，即便是手術治療[2-3]，總體5年生存率低于8%[4-5]。因多數患者發病時已喪失手術時機，故化療和熱療是晚期胰腺癌的主要治療措施。目前，吉西他濱(Gem)在胰腺癌化療中占據重要地位，其能夠明顯增加患者的生存期[6-9]。

考慮到患者的總體預后很差，晚期胰腺癌治療的主要目標是減輕癥狀、提高生活質量并延長總的生存期，疼痛管理是治療胰腺癌中非常重要的環節，也是患者護理中的一個挑戰[10]。Gem在緩解疼痛方面無明顯作用，因此以Gem為主的化療方案對于晚期胰腺癌患者來說有很大的局限性。

自20世紀90年代高能超聲問世以來，高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)在中國和韓國推廣迅速，同時已被美國國立衛生研究院(2013)推薦為不能手術的胰管腺癌患者的一種替代療法[11]。HIFU通過將局部溫度加熱至65 ℃，從而有效地消融胰腺腫瘤[11-13]。HIFU產生的局部高熱損傷了支配腫瘤的神經；同時局部消融后由于腫瘤的纖維化收縮，導致腫瘤的質量效應減少。根據該原理，還能讓化療藥物突破胰腺腫瘤間質的屏障作用，增加其抗癌效果[14]。我國在應用HIFU聯合Gem化療治療晚期胰腺癌有不少研究，但局限于各自研究樣本較小，未能形成充分的循證醫學結論。因此本文采取Meta分析對該問題作一綜合評價，為臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 僅接受臨床隨機對照試驗(RCT)，除外以HIFU為基礎治療，聯合Gem為對照進行比較的試驗。排除隊列研究、歷史對照研究和明顯非隨機分類的研究；隨機臨床試驗的納入與發表狀態、發表日期或者語言無關。若有多個出版物報道了相同的試驗，僅接受最新的試驗結果。納入試驗的受試者應是診斷為晚期胰腺癌的年滿18歲的成年患者。干預措施是HIFU聯合Gem與單用Gem比較。允許所有分組都接受其他干預措施，主要定義為常規的支持性治療，但作用效果類似且可能混淆Gem作用的其他化療藥物除外(如順鉑和5-氟尿嘧啶)。納入的研究應包含以下至少一項結果:生存率、并發癥發生率(并發癥患者的比例，而不是各種并發癥的數量)、疼痛改善程度和腫瘤體積變化，同時收集不良事件報告。

1.2 療效評估準則 以實體腫瘤療效評估細則對兩組患者的治療進行臨床效用評估：(1)完全改善(complete response,CR)；(2)部分改善(partial response,PR)；(3)病情穩定(stable disease,SD)；(4)病情進展(progressive disease,PD)。有效率=治療有效例數(完全改善+部分改善+病情穩定)/總例數。

1.3 文獻檢索 在SCI、Corhrane Library、Embase、Pubmed、萬方數據、中國知網、CSM、VIP中進行系統檢索，時間截止到2019年5月，檢索式為：(high intensity focused ultrasound ablation or high intensity focused ultrasound or focused ultrasound or hifu) AND (pancreatic adenocarcinoma or pancreatic cancer or pancreatic tumor or pancreatic neoplasms)。

1.4 文獻篩選與質量評估 將檢出文獻導入Note express軟件，由兩位評審員根據預定義的納入標準，查看摘要初步排除不符合要求的文獻，對有疑惑的文獻，通過閱讀全文進行二次篩選。根據預定義的數據抽取表單提取數據，所提取的內容包括第一作者、發表年份、發表單位、研究設計方法、患者的人口統計學信息試驗組和對照組患者人數及相關結果指標。由兩名評估人員采用Cochrane5.0系統評價手冊對納入的RCTs方法質量進行評價。包括：(1)是否隨機試驗，隨機分配原則，即產生隨機序列采取的方法；(2)分配隱藏的具體表現；(3)所獲取的隨訪數據，基線有無統計學差異，有無發表偏倚，是否具有合并分析的可能；(4)盲法的實施情況；(5)文獻是否報道失訪人員情況。對每一項納入的研究，于前文所述5條規定作出“是”(偏倚的可能性比較小)、“否”(偏倚的可能性比較大)以及“不清楚”(尚缺少相關數據以致偏倚的可能性不確定)。同時采用Jadad評分系統為評價的定量分析依據。

1.5 數據提取 采用Note express軟件和Excel辦公軟件提取研究數據，數據包含：(1)研究作者、研究單位、文獻發表時間、研究納入人數；(2)患者年齡、診斷分期、干預的化療藥物名稱、給藥方式、熱療的頻次；(3)患者生存時間、疼痛轉歸、腫瘤體積變化。

1.6 統計學方法 采用Review Manager5.3進行Meta評價，采用χ2檢驗進行異質性分析，結果用I2表示。I2<50%定義為異質性不明顯，使用固定效應模型；如果異質性檢測明顯(P<0.10或I2≥50%)，嘗試按照干預方法進行亞組分析來解釋異質性；如果仍然不能用亞組分析來解釋，則采用隨機效應模型。本文提取數據指標為二分類變量，使用相對危險度(RR)及其95%可信區間(95%CI)作為評估指標，選取納入研究數目多的結果繪制漏斗圖。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選 初篩后檢出有關文獻1326篇，經閱讀標題以及摘要后剔除1101篇，查閱全文后剔除217篇，最后共納入8篇文獻[15-22]。兩組均給予Gem為基礎的化療，試驗組聯用HIFU治療；余基礎治療未提及。

2.2 納入研究的特征及質量評價 通過篩選，共計8篇RCTs文獻、474例患者符合入選標準。各項研究中，HIFU設備來源于國內多個廠家；其中腫瘤病灶<5 cm的患者，治療3～5次；>5 cm的患者，治療8～10次。每次治療時間30～120 min，治療功率選擇最大值，單點治療持續150 ms，視患者基礎體征間歇150～400 ms，由腫瘤一側向另一側移動，覆蓋整個腫塊面積，隔日1次。各研究納入患者的性別、年齡、腫瘤分期等指標在基線水平均無明顯差異。接納的8篇RCTs文獻中，有1篇文獻報道了失訪情況，4篇文獻描述了隨機措施實行方式，除張宇等[15]研究為3分，王虎明等[17]、史南等[19]、虞陽等[21]的研究為2分外，余下Jadad評分1分。質量分析如圖1所示。

圖1 納入研究的質量分析

2.3 觀察指標的Meta分析結果

2.3.1 生存率 納入的研究中，有3篇文獻報告了256例患者其3個月生存率( RR=1.07，95%Cl: 1.00～1.14)；6篇文獻報告了395例患者其6個月生存率(RR=2.19，95%Cl: 1.75～2.75)；3篇文獻報告了139例患者其12個月生存率( RR=2.35，95%Cl: 1.07～5.14) (圖2～4)，結果顯示與Gem單藥治療相比，HIFU聯合Gem治療能夠提高患者生存率。

圖2 兩組治療胰腺癌3個月生存率比較的Meta分析

圖3 兩組治療胰腺癌6個月生存率比較的Meta分析

圖4 兩組治療胰腺癌12個月生存率比較的Meta分析

2.3.2 治療有效性 納入的研究中，有7篇文獻報告了450例患者的治療前后腫瘤體積變化情況。各項研究中兩組患者的腫瘤體積在治療前差異均無統計學意義，試驗組治療后有更多患者的腫瘤體積縮小或維持不變，結果顯示兩組間異質性差異有統計學意義(I2=73%)，采用隨機效應模型，試驗組與對照組比較的RR為1.64(95%CI： 1.21～2.24)(圖5)，表示使用HIFU聯合Gem治療進行局部熱消融以后，患者的腫瘤負荷得到緩解。

圖5 兩組治療有效性比較的Meta分析

2.3.3 疼痛控制上的收益 納入的研究中，有7篇文獻在隨訪中記錄了疼痛的改善，治療前存在明顯疼痛患者，大多得到不同程度的改善，兩組間異質性差異無統計學意義(I2=33%)，采用固定效應模型，疼痛控制上的RR為3.15(95%CI： 2.45～4.05)(圖6)，表明與對照組相比，試驗組在疼痛控制方面有更大的優勢。

圖6 兩組在疼痛管理中受益比較的Meta分析

2.3.4 安全性分析 在隨訪中，共有5篇文獻統計了患者發生的不良反應。其中胃腸道反應在研究間的異質性差異有統計學意義(I2=70%)，采用隨機效應模型，余采用固定效應模型，統計分析顯示P值均>0.05，說明試驗組與對照組在骨髓抑制、胃腸道及肝功能方面的不良反應發生率無顯著差別(圖7～9)。

圖7 兩組白細胞升高比較的Meta分析

圖8 兩組胃腸道反應比較的Meta分析

圖9 兩組肝損傷比較的Meta分析

2.4 偏倚風險和漏斗圖 選擇納入文獻數量較多的疼痛控制這一結局指標作為參考，繪制相關漏斗圖(圖10)，從圖中未見明顯的偏倚風險。考慮到許多會議文獻或講座只有標題無法找到全文，因而尚無法排除潛在的偏倚風險。

圖10 兩組疼痛控制的漏斗圖

3 討論

Gem是晚期胰腺癌的重要化療藥物，以HIFU為代表的熱療是目前有望改善胰腺癌患者癥狀、提高治療有效性的一項新的治療方法。近期發表的一項大型回顧性臨床研究顯示[23]，與單純局部動脈內化療相比，聯合HIFU治療后患者的中位生存期由6個月提升至7.4個月，聯合治療組與單化療組在6個月、10個月、1年的生存率分別為66.3% vs 47.5% (P<0.000 1)、31.12% vs 15.9% (P<0.000 1)、21.32% vs 13.64%(P=0.033)，提示聯合治療能夠提高患者生存率，且在整個隨訪期間未出現危及生命的嚴重并發癥。

本研究對HIFU聯合Gem治療晚期胰腺癌的RCTs的Meta分析顯示：與單用Gem相比，HIFU聯合Gem能夠提高患者的生存率，其中位生存時間平均由5.91個月升高至9.47個月；在癌癥控制和疼痛管理方面，聯合組明顯占優勢；且其在不良反應發生上未見增加。因此二者聯用可以提高患者的生存期，改善患者生活質量，并且在副作用方面與單用Gem相比無明顯差異，值得臨床進一步探討。

本研究納入的文獻中，使用的HIFU設備制造廠家、治療頻次、照射方式、能量大小均有所差別，說明HIFU作為新的治療方式，其最佳的治療方法細節尚未統一，目前無法規范標準。且多數文獻未報道HIFU相關不良反應，提示研究人員對于HIFU使用的安全性不夠重視。文中采用Cochrane評價員手冊所推薦的偏倚分析評價標準來評估納入的RCTs，統計結果表示納入研究的質量較差。在所有研究中，僅1項提及了失訪情況，4項研究提供了采取的隨機分配的具體方法，其余研究只是涉及“隨機”字樣，未說明實施辦法。因此本文分析報告的局限性在于納入的研究大部分質量低，實驗之間存有一定程度的異質性，故而對于Meta分析的匯總結果指標，應謹慎解讀。建議下一步進行高質量的RCTs，以得到HIFU聯合化療治療胰腺癌臨床療效和安全性更為可靠的證據來指導臨床實踐。