慢加急性肝衰竭發病誘因及其對預后的影響

楊淑娟，田 臻，何英利，趙英仁，張 靜，呂恒毅，宋紅波

1 西安交通大學附屬西安市第八醫院 肝病科，西安 710061； 2 西安交通大學第一附屬醫院感染科，西安 710061； 3 西安交通大學 肝病研究所，西安 710061

慢加急性肝衰竭(ACLF)是我國最常見的肝衰竭類型，主要指在慢性肝病的基礎上，由各種誘因導致的急性肝功能損害加重，短期出現肝性腦病、腹水、多臟器功能衰竭等嚴重肝病癥候群。在我國ACLF主要病因為慢性HBV感染，短中期病死率為50%～90%[1-6]，目前關于ACLF預后分析多集中于生化指標的分析，發病誘因作為ACLF發生的啟動因素，很少有研究報道。本研究通過回顧性分析ACLF住院患者發病誘因比例及不同發病誘因對患者28 d病死率的影響，為ACLF的防治提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2008年1月-2017年12月西安交通大學第一附屬醫院和西安市第八醫醫院住院治療的ACLF患者的臨床資料。ACLF診斷依據為2014年亞太肝病學會(APSAL)制訂的診斷標準[7]：在既往已知或未知慢性肝病的基礎上，出現以黃疸[TBil≥5 mg/dl (85 μmol/L)]和凝血功能障礙(INR≥1.5或PTA<40%)為主要表現的急性肝功能損傷，并在4周以內出現腹水和(或)肝性腦病。本研究方案經由西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會審批[批號：2018倫審科字第(G-125)號]，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 觀察指標包括年齡、性別、病因、發病誘因、MELD評分、轉歸(好轉/死亡)。從診斷ACLF時間開始計算，觀察隨訪患者28 d，主要結局指標為28 d病死率(28 d時患者死亡、病情惡化放棄治療、內科治療無效行肝移植者均按死亡對待)。

1.3 統計學方法 應用 SPSS22.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料采用±s表示，2組間比較采用t檢驗；不滿足正態分布的數據采用M(P25～P75)表示。計數資料2間組比較采用χ2檢驗。Cox回歸分析評價不同誘因對患者28 d病死率的影響。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共收集537例ACLF患者，其中男422例(78.58%)，女115例(21.42%)；平均年齡為(46±11)歲；住院時間中位數為18(9～30)d；MELD評分為21±6；28 d死亡患者253例(病死率47.11%)，死亡患者MELD評分明顯高于存活患者(22±7 vs 20±5,t=2.503,P<0.01)。537例患者中HBV相關ACLF患者511例(95.16%)、HCV相關ACLF患者3例(0.56%)、酒精性肝炎相關肝衰竭2例(0.37%)、未分型18例(3.35%)、HBV/HCV重疊感染1例(0.19%)，原發性膽汁性肝硬化相關ACLF患者2例(0.37%)。

2.2 主要誘因分析 537例中無發病誘因者187例(34.8%)；未正規治療者92例(17.1%)；HBV-ACLF停用核苷類抗病毒藥物(NAS)者86例，占總ACLF患者的16.0%(86/537)，占HBV-ACLF患者的16.8%(86/511)；飲酒誘發ACLF者52例(9.7%)；感染誘發37例(6.9%)；28例(5.2%)與發病前勞累有關；手術、肝癌、應用損肝藥物為誘因者分別為16例，各占3%；其他誘因，如合并神經膠質腫瘤放化療、合并血小板減少性紫癜、合并特殊類型糖尿病等共4例(0.7%)；妊娠誘發ACLF者3例(0.6%)，其中1例死亡。未規范治療、停用核苷類藥物、飲酒、合并感染、勞累等是誘發ACLF的主要誘因，手術、應用損肝藥物及肝癌也是誘發ACLF的重要因素(圖1)。

圖1 537例肝衰竭患者發病誘因構成比

2.3 不同發病誘因患者28 d病死率比較 除肝癌相關ACLF外，手術、感染、停用NAS誘發的ACLF 28 d病死率占前3位，且與無誘因患者相比，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 不同發病誘因ACLF患者28 d病死率比較

注：各誘因組均與無誘因患者比較。

2.4 不同誘因對患者28 d病死率的影響 不同誘因作為自變量，28 d生存情況作為因變量進行Cox回歸分析,結果顯示，手術、感染是誘發慢性肝病患者發生ACLF并死亡的獨立危險因素(P<0.05)，其中手術誘發ACLF死亡風險最高(表3)。

表3 不同誘因28 d死亡風險Cox回歸分析

注：HR,風險比；95%CI，95%可信區間。

2.5 ACLF患者前后5年發病誘因變遷分析 統計10年發病誘因，將2008年1月-2012年12月5年數據(n=284)與2013年1月-2017年12月5年數據(n=253)比較，藥物誘發的ACLF明顯增多(P<0.05)(表4)。

表4 不同時間段發病誘因的比較[例(%)]

3 討論

ACLF是我國最常見的肝衰竭類型，強調在慢性肝病基礎上由不同誘因導致急性肝功能失代償，其病理損傷機制包括病原相關分子模式 (pathogen associated molecular patterns, PAMPs)和損傷相關分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)[8-9]，發病誘因在肝衰竭發生過程中扮演著啟動炎癥風暴的作用，可直接或間接活化免疫細胞和炎癥細胞因子通路，導致肝細胞大塊或亞大塊壞死[10-11]。國外已有研究[12]指出，肝外誘因所致HBV相關ACLF患者的短中期病死率較肝內誘因的患者更高，不同發病誘因所致的ACLF的預后不同。本研究結果顯示，537 例ACLF患者中，34.8%無發病誘因，17.1%未規范治療，16.8%停用NAS，9.7%飲酒，6.9%合并感染，手術和應用肝損藥物分別占3.0%。進一步分析發現，手術、感染為誘因的ACLF死亡風險明顯增高，近5年藥物誘發ACLF的比例明顯上升。

手術和感染[9,13]是導致ACLF患者死亡的危險因素，本研究也顯示，手術組的死亡風險與無手術組的比較增加1.132倍(HR=2.132)，感染組的死亡風險增加94.2%(HR=1.942)。這可能與這些發病誘因作為PAMPs/DAMPs直接啟動機體先天免疫系統，誘發炎癥反應有關[14]。Claria等[15]針對522例失代償肝硬化患者(237例ACLF)的研究表明，ACLF患者血漿多種細胞因子、氧化還原態循環白蛋白HNA2、腎素水平均顯著高于非ACLF患者，且不同誘因的ACLF患者血漿細胞因子變化譜存在差異。Sole等[16]的研究也提出不同誘因ACLF的炎癥反應強度不同，與患者3個月病死率相關。所以慢性肝病患者行手術治療前應充分評估患者肝功能情況，如有HBV活躍，應先控制HBV，待病情穩定后擇期手術。肝衰竭時肝臟解毒能力降低、腸道屏障功能障礙、免疫抑制等，均促進了內毒素血癥的發生，內毒素血癥進一步觸發機體炎癥因子釋放，加速肝細胞的損傷與壞死。故手術部位尤其消化系統手術時，患者觸發機體炎癥反應更為劇烈，應尤為注意。

隨著生活水平的提高，人們對健康水平的重視程度與需求越來越高，藥物濫用也顯著增加。常見損肝藥物有非甾體類抗炎藥、抗癆藥、抗腫瘤化療藥物，而我國傳統的中醫中藥也是引發肝衰竭的一個主要誘因[17-18]。本研究收集的10年數據中，前后5年數據對比發現，使用損肝藥物誘發慢性肝病患者發生ACLF的人數明顯增多(P=0.012)。本研究收集的數據，95%為HBV相關的ACLF。故在今后的工作中應加強慢性肝病患者，尤其是慢性HBV感染患者的健康宣教，提高患者應用核苷類藥物的依從性，同時減少服用損肝相關藥物，可降低未來ACLF發病率，提高患者生活質量與延長壽命。

本研究的數據來源于西安市的2個大型肝病診療中心，主要病因為HBV-ACLF，與我國目前肝病的發病病因分布相一致，具有一定的代表性。對ACLF的診斷依據為2014年APSAL關于“慢加急性肝衰竭推薦共識”，即有慢性肝病基礎，血清TBil≥5 mg/dl (85 μmol/L)或INR≥1.5，并在4周以內出現腹水和(或)肝性腦病。這與國內常用的TBil≥10 mg/dl、PTA<40%有所區別，這也是與國內指南病死率有所偏差的原因[4]。目前國內外相關研究越來越多采用APSAL關于“慢加急性肝衰竭推薦與共識”，并認為其更符合ACLF發病的病理基礎和HBV相關ACLF的發病過程。本研究的數據包含所有病原的ACLF，而非單一HBV-ACLF, 故本文中“未規范治療”列為發病誘因。未規范治療中，病毒性肝炎為病因的患者，大多為病毒再激活所致。

綜合上述，本研究納入了537例ACLF患者，其中95.16%為HBV-ACLF，同時發現不同誘因的肝衰竭病死率有所不同，其中手術、感染是患者28 d死亡的危險因素，近5年藥物誘發ACLF的比例明顯上升。對于存在上述誘因的慢性肝病患者，應加強監測，注重患者健康教育，合并其他藥物治療時需謹慎處理。