競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNACeRNA與胃癌的相關(guān)進(jìn)展研究

李桑　葉孟

【摘要】胃癌依然是國(guó)內(nèi)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，同時(shí)也具有較高的死亡率。眾所周知，腫瘤是一種與遺傳相關(guān)的疾病，而RNA在遺傳信息傳遞過(guò)程中扮演著重要的的角色。近年來(lái)，關(guān)于競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）的研究不斷涌現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的關(guān)系也非常緊密。本文討論了近年來(lái)報(bào)道的在胃癌中ceRNA的研究，進(jìn)而綜述了ceRNA對(duì)于胃癌發(fā)生發(fā)展的影響。

【關(guān)鍵詞】腫瘤;胃癌;競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA

[Abstract] Gastric cancer still has high incidence and mortality in China. As we all known， tumor is a genetic disease. RNA as the crucial role in gene expression. Recently， with large amount of ceRNA researches， we discovered that ceRNA is related to cancer progress. In this review， we summarized latest researches of ceRNA in gastric cancer and tumorigenesis.

[Key words] Tumor， Gastric Cancer， competitive endogenous RNA.

【中圖分類(lèi)號(hào)】R735.

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095-6851（2020）01-225-02

胃癌是世界上常見(jiàn)惡性腫瘤之一，男性胃癌發(fā)病率在各類(lèi)腫瘤中排名第4位，死亡率第3;女性胃癌在各類(lèi)腫瘤中發(fā)病率第7位，死亡率排名第5位[1]。由此可見(jiàn)，胃癌依然是較為主要的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響了人類(lèi)的健康和生活質(zhì)量。惡性腫瘤與遺傳因素相關(guān)，基因突變可以引起腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而RNA在遺傳信息的傳遞中扮演著重要的角色。隨著RNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多與疾病相關(guān)的RNA被挖掘。已有文獻(xiàn)報(bào)道[2]，非編碼RNA（non coding RNA，ncRNA）能調(diào)控基因的表達(dá)。非編碼RNA之間也可以互相影響，進(jìn)而起到負(fù)調(diào)控的作用，也就是ceRNA。如今已有大量的研究報(bào)道，ceRNA會(huì)影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，也有文獻(xiàn)報(bào)道在胃癌中也存在大量的具有調(diào)控作用的ceRNA。

1 胃癌與非編碼RNA

1.1 miRNA與胃癌 MiRNA 是由內(nèi)源性發(fā)卡結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物衍生而來(lái)的一類(lèi)有 19～24 個(gè)堿基的非編碼單鏈 RNA。研究[3-7]表明其臨床治療結(jié)果顯示，在對(duì)流感、心血管以及肺纖維化疾病的治療過(guò)程中，MiRNA起到了十分顯著的調(diào)控作用，并在乳腺癌、肝癌以及胃癌中，都作出了積極的貢獻(xiàn)。由此可見(jiàn)，在胃癌的研究治療的過(guò)程中，MiRNA是治療此種疾病的重要分子之一，兩者之間有著不可忽視的調(diào)控關(guān)系，更有望成為未來(lái)臨床醫(yī)學(xué)疾病研究中的重要一員。

1.2 LncRNA與胃癌 長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）是長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸、缺乏蛋白質(zhì)編碼能力的RNA。[8]研究表明，HOTAIR在胃癌中高表達(dá)，高表達(dá) HOTAIR 的胃癌細(xì)胞其增殖、侵襲、遷移能力增加，同時(shí)高活性 HOTAIR 的表達(dá)水平與胃癌患者的腫瘤大小、疾病的惡性程度、轉(zhuǎn)移情況及預(yù)后相關(guān)。李素麗[9]在對(duì)上述假說(shuō)進(jìn)行進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控ZEB2可以影響MiR-200 a/b/c的表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞EMT過(guò)程產(chǎn)生影響，并在胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移起重要作用。與此同時(shí)，在對(duì)胃癌等腫瘤疾病的進(jìn)一步調(diào)控和探索過(guò)程中，周慧[10]也對(duì)腫瘤和癌癥的發(fā)病機(jī)理有了更深一步的認(rèn)知，例如牛磺酸上調(diào)基因TUG1與胃癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，更能成為評(píng)估胃癌腫瘤預(yù)后的指標(biāo)之一，都為胃癌的研究提供了積極的參考和指導(dǎo)意見(jiàn)。

1.3 CircRNA與胃癌circ RNA 不同于線性 RNA，它是5′端和3′端直接連接在一起即沒(méi)有3′尾部及5′帽子結(jié)構(gòu)而形成共價(jià)閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu);pleckstrin 同源域家族成員 1（PHLDA1）是胃癌的抑制基因之一，circ0027599過(guò)表達(dá)通過(guò)miR-101-3p（miR-101）的內(nèi)海綿作用調(diào)節(jié)目的基因的表達(dá)，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移受阻[11];Circ TCF25 可以作為 miR-103a-3p 和miR-107的海綿，提高CDK6 表達(dá)，從而增加胃癌細(xì)胞增殖的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

2 競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA（ceRNA）假說(shuō)

Pandolfi和Salmena[13]兩位研究者與2011年第一次提出了競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA（ceRNA）假說(shuō)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，即在傳統(tǒng)的miRNA轉(zhuǎn)換為RNA的傳統(tǒng)模式作用基礎(chǔ)下，兩者之間還存在著一定的反向轉(zhuǎn)換的作用模式。不僅如此，minRNA的相關(guān)反應(yīng)原件，可以在轉(zhuǎn)換的過(guò)程中被視為具有語(yǔ)言能力的“符號(hào)”，在符號(hào)與符號(hào)競(jìng)爭(zhēng)的狀態(tài)下，進(jìn)行有效的交流和結(jié)合，繼而在轉(zhuǎn)錄本的過(guò)程中形成一個(gè)較大規(guī)模的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在對(duì)胃癌的研究過(guò)程中，研究[14-15]認(rèn)為，ceRNA所具備的功能，可以有效抑制人體中潛在的腫瘤和癌癥基因，并在整個(gè)調(diào)控系統(tǒng)中，可以誘導(dǎo)miRNAS與RNA進(jìn)行有效復(fù)合;由此可見(jiàn)，競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA（ceRNA）假說(shuō)的提出，讓大眾對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的內(nèi)容和原理有著更深層次了解的基礎(chǔ)上，也進(jìn)一步幫助相關(guān)研究人員將研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了ceRNA。

3 Pseudogenes在胃癌中發(fā)揮的價(jià)值和作用

Pseudogenes也稱(chēng)為假基因，在醫(yī)學(xué)中被定義為與人體細(xì)胞中真基因中的基因組位點(diǎn)有著相似作用的基因組織。因此，Pseudogenes與同源蛋白質(zhì)基因編碼等有著十分相似序列性。但Poliseno[16]發(fā)現(xiàn)，在過(guò)往的研究過(guò)程中，Pseudogenes在生物學(xué)中的存在意義微乎其微，這主要是因?yàn)榧僖蜃又械幕蚪M織不能夠有效的進(jìn)行插入、種植或是移碼突變等相關(guān)指令，繼而不能幫助其進(jìn)行有效的功能性蛋白質(zhì)的形成和轉(zhuǎn)化。但另一方面，Pseudogenes在數(shù)量和占用空間上，和編碼基因有著同樣的比例，Pseudogenes和內(nèi)源性海綿有著較為相似的功能，即可以影響minRNA在標(biāo)靶上的分布走向，并在多個(gè)miRNA出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)的過(guò)程中，為其保留多個(gè)結(jié)合點(diǎn)位。因此，Pseudogenes在胃癌的治療和研究中，為其提供了一個(gè)下調(diào)或是上調(diào)的全新的維度，更可以在ceRNA活性功能發(fā)揮的基礎(chǔ)上，來(lái)有效抑制或是減少胃癌患者癌細(xì)胞的繁殖。這對(duì)于腫瘤癌癥研究來(lái)說(shuō)，是一次對(duì)疾病治療進(jìn)展的新突破和新認(rèn)知。

4 總結(jié)與討論

謝靜[17]在對(duì)上述假設(shè)理論進(jìn)行深入了解的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在RNA相互調(diào)控的過(guò)程中，會(huì)有相同MRES出現(xiàn)的可能性，并在同一個(gè)結(jié)構(gòu)空間中，進(jìn)行著有效的互動(dòng)和交流，甚至?xí)霈F(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。因此，在多方面的臨床實(shí)驗(yàn)研究后的結(jié)果中顯示，ceRNA在對(duì)胃癌等相關(guān)癌癥有著積極治療作用的基礎(chǔ)上，也存在著一定的影響，甚至是一些研究學(xué)者對(duì)其所產(chǎn)生的負(fù)面作用有著一定的質(zhì)疑，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，在有生理和肝臟疾病的胃癌患者中，通過(guò)單個(gè)miRNA進(jìn)行ceRNA進(jìn)行介導(dǎo)的方式實(shí)現(xiàn)的可能性為零。由此可見(jiàn)，面對(duì)可能出現(xiàn)的潛在問(wèn)題，還需要行業(yè)人員進(jìn)行更加深入的分析、思考和實(shí)踐，才可以將假設(shè)理論所發(fā)揮的作用最大化。

胃癌作為一種惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類(lèi)生命健康，其發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展受到了多種因素的調(diào)控，除了患者自身遺傳因素，生活環(huán)境也會(huì)對(duì)疾病產(chǎn)生不同程度地影響。而環(huán)境因素的影響則往往通過(guò)表觀遺傳改變來(lái)影響基因的表達(dá)。ceRNA作為表觀遺傳學(xué)中重要的一部分，在調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。對(duì)于各種ncRNA在腫瘤，甚至是胃癌中交織而成的ceRNA網(wǎng)絡(luò)的研究，有利于我們加深對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)，并能幫助我們找到新的腫瘤標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA： a cancer journal for clinicians， 2018， 68（6）： 394-424.

[2] Adekunle IA1，2，La'ah AS1，et al.Non-coding RNA and Lung Cancer Progression.J Chin Med Assoc.2019 Nov 15. doi： 10.1097/JCMA.0000000000000225.

[3] Yan Y，Wang? R，Guan W，et al. Roles of micro RNAs in cancer associated fibroblasts of gastric cancer[J]. Pathol Res Pract， 2017，213（7）：730-736. 13

[4] 王秀宏 . 微小 RNA 與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[J]. 實(shí)用檢驗(yàn)醫(yī)師雜志，2010，02（3）：181-184.

[5] 劉國(guó)躍，陳淼，戢慧，等 . 微小 RNA-21-5p 對(duì)大鼠高氧性急性肺損傷的影響[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2015，（1）：23- 27.

[6] 葛 晨，董 士民 . 微小 RNA 在 膿毒癥臨床 實(shí)踐中的應(yīng)用[J]. 中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2014，26（7）：522-524.

[7] 李世朋，邢雨，田慶，等 . 微小 RNA 與器官移植研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用器官移植電子雜志，2013，（6）：363-367.

[8] Liu X H，Sun M，Nie F Q，et al. Lnc RNA HOTAIR functions asa competing endogenous RNA to regulate HER2 expression by sponging miR-331-3p in gastric cancer[J]. Mol Cancer，2014，13： 92.

[9] 李素麗. ZEB2基因3非翻譯區(qū)對(duì)胃癌EMT過(guò)程及GES-1細(xì)胞生長(zhǎng)影響的體外研究[D]. 天津醫(yī)科大學(xué)， 2014.

[10] 周慧， 高子煦， 謝崢， et al. 長(zhǎng)鏈非編碼RNA牛磺酸上調(diào)基因1在人類(lèi)癌癥中的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)， 2018， 40（11）：179-186.

[11] Wang L， Shen J， Jiang Y. Circ_0027599/PHDLA1 suppressesgastric cancer progression by sponging mi R-101-3p.1. Cell Biosci，2018， 8： 58.26

[12] Zhong Z， Lv M， Chen J. Screening differential circular RNA expression profiles reveals the regulatory role of circ TCF25-mi R-103a-3p/mi R-107-CDK6 pathway in bladder carcinoma. Sci Rep，2016， 6： 30919.28

[13] Endo H，Shiroki T，Nakagawa T，et al. Enhanced expression of long non-coding RNA HOTAIR is associated with the development of gastric cancer[J]. PLo S One，2013，8（ 10） ： e77070.

[14] Sümbül A T， Ggˇebakan B， Ergün S， et al. mi R-204-5p expression in colorectal cancer： an autophagy-associated gene[J].Tumor Biol， 2014，35（12）：12713-12719.

[15] Ergun S， Oztuzcu S. Computational analysis of 3′UTR regionof CASP3 with respect to mi RSNPs and SNPs in targettingmi RNAs[J]. Comput Biol Chem， 2014，53PB：235-241.

[16] Poliseno L， Salmena L， Zhang J， Carver B， Haveman WJ， Pandolfi PP. A coding-independent function of gene and pseudogene m RNAs regulates tumour biology. Nature 2010; 465： 1033-1038 [PMID： 20577206 DOI： 10.1038/nature09144]

[17] 謝靜， 王天嬌， 張旭鳳（綜述）， et al. MicroRNA和NF-κB與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用腫瘤學(xué)雜志， 2016， 30（4）：380-384.