PICC 置管與外周靜脈輸注奧沙利鉑局部神經毒性反應對比的Meta 分析

戈應群，葉 容，孫秋艷，周榮森

（1.陸軍軍醫大學附屬第二臨床醫學院腫瘤研究所,重慶 400037；2.重慶市三峽中心醫院；3.重慶市璧山區農業委員會）

奧沙利鉑(oxaliplatin，OXA)是一種新型鉑類似物，廣泛用消化道腫瘤的治療，特別是結直腸癌病人的輔助治療和轉移治療[1?3]。奧沙利鉑具有很好的療效，最常見的副反應為惡心嘔吐及骨髓反應，這些副反應通常是可以控制的[4?5]；然而奧沙利鉑引起的神經毒性反應頻率非常高，同時是不可控制的，嚴重影響了病人的生活質量，有的病人甚至不能耐受神經毒性反應帶來的苦痛而中斷或者過早結束治療[6?8]。奧沙利鉑的神經毒性分為急性反應和慢性反應，急性反應的持續時間通常小于7 d，其產生可能與鈣依賴的鈉通道短暫功能障礙有關[9]。慢性神經毒性反應只影響感覺神經，而不影響機體運動神經。神經系統的毒性反應是劑量限制性的，遇冷會誘發或加重，如果癥狀持續時間較長或程度嚴重必須調整奧沙利鉑劑量。在臨床發現外周淺靜脈穿刺輸注奧沙利鉑引發的神經毒性反應發生率較高，而經PICC 輸注奧沙利鉑引起的神經毒性反應發生率較低。為了客觀比較兩種輸注方式是否對神經毒性反應的發生率的影響，因此相關的隨機對照試驗進行Meta 分析，旨在為臨床運用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以英文檢索詞oxaliplatin,oxolato?platinum、PICC、peripheral catheterization、bronchial catheterizations、peripheral vein、peripheral venous 等檢索英文數據庫PubMed,EMbase,Cochrane Library；以中文檢索詞奧沙利鉑、奧沙利鉑甘露醇、PICC、中心靜脈、經外周中心靜脈置管等檢索中文數據庫中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中國知網、維普網。檢索時間限定為建庫至2018年6月30 日。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 文獻類型 隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象 經病理學或者影像學診斷為消化系統腫瘤的病人，排除原有外周神經障礙者、合并引起末梢神經感覺障礙的疾病、使用可能引起神經反應的藥物、精神障礙者。

1.2.3 干預措施 兩組病人均接受以奧沙利鉑為主的化療，基礎護理及治療一樣；對照組采用外周淺靜脈穿刺給藥，試驗組采用PICC 導管給藥。

1.2.4 結局指標 符合奧沙利鉑Levi 專用感覺神經毒性分級標準[10]；①0 級，無任何癥狀；②Ⅰ級，感覺異常或感覺遲鈍（遇冷引起），1 周內可完全消退；③Ⅱ級，感覺異常或感覺遲鈍，21 d 內可完全消退；④Ⅲ級，感覺異常或感覺遲鈍，21 d 內不能完全消退；⑤Ⅳ級，感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。

1.3 文獻排除標準 重復發表文獻；資料不全者；病例介紹。

1.4 文獻篩選及資料提取 匯總各個數據庫檢索的文獻，導入Endnote 軟件刪除重復文獻。2 位研究者閱讀題目和摘要初步篩選文獻，然后根據納入與排除標準閱讀全文，納入符合文獻，如有意見不一致，交由第3 方討論決定納入。文獻提取信息為文獻來源、第一作者、出版時間、病人的基線資料、干預措施、神經毒性分級指標。

1.5 偏倚風險 依據Cochrane 手冊5.1.0 版對納入研究的進行偏倚風險評估評價。

1.6 數據分析 采用RevMan 5.3.0 版本進行Meta 分析。二分類變量采用優勢比（OR），以95%可信區間（CI）表示。若P≥0.10，I2≤50%，采用固定效應模型（fixed effects model）進行分析；P<0.10，I2>50%,采用隨機效應模型進行分析。繪制漏斗圖進行發表偏倚檢測。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過相關數據庫檢索及其他資源補充，收集到110 篇文獻；導入Endnote 刪除重復文獻23 篇，閱讀題目和摘要排除文獻73 篇，進一步閱讀全文排除文獻2 篇，共納入12 項[11?22]研究，其中試驗組529例，對照組540例。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻基本特征 納入12 篇[11?22]文獻，其中試驗組529例，對照組540例。2 項[15,21]研 究為3 臂試 驗，根 據納入標準，選擇了符合本研究的干預措施。文獻基本特征見表1。

2.3 偏倚風險評價結果 1 項[21]研究采用隨機數字表法，7 項[11?13,15?16,18,22]研究提及隨機，但未交代使用了何種隨機方法，4 項[14,17,19?20]研究顯示高風險偏倚。偏倚風險結果見圖2。

表1 文獻基本特征

圖2 偏倚風險圖

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 神經毒性總體反應發生率 該結局指標一共納入12 項[11?22]研究，其中試驗組529例，對照組540例。異質性檢驗結果為I2=0%,P=0.70，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：試驗組能降低神經毒性總體反應發生率[OR=0.12,95%CI（0.09,0.17），P<0.000 01]。見圖3。

圖3 神經毒性總體反應發生率森林圖

2.4.2 Ⅰ級神經毒性反應發生率 該結局指標一共納入12 項[11?22]研究，其中試驗組529例，對照組540例。異質性檢驗結果為I2=63%,P=0.002，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：試驗組能降低Ⅰ級神經毒性反應發生率[OR=0.39,95%CI（0.23,0.66），P=0.000 6]。見圖4。

圖4 Ⅰ級神經毒性反應發生率森林圖

2.4.3 Ⅱ級神經毒性反應發生率 該結局指標一共納入12 項[11?22]研究，其中試驗組529例，對照組540例。異質性檢驗結果為I2=19%,P=0.25，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：試驗組能降低Ⅱ級神經毒性反應發生率[OR=0.19,95%CI（0.12,0.30），P<0.000 01]。見圖5。

圖5 Ⅱ級神經毒性反應發生率森林圖

2.4.4 Ⅲ級神經毒性反應發生率 該結局指標一共納入10 項[11?14,16,18?22]研 究，其中試驗 組464例，對照組481例。異質性檢驗結果為I2=0%,P=1.00，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：試驗組能降低Ⅲ級神經毒性反應發生率[OR=0.18,95%CI（0.09,0.36），P<0.000 01]。見圖6。

圖6 Ⅲ級神經毒性反應發生率森林圖

2.4.5 Ⅳ級神經毒性反應發生率 該結局指標一共納入2 項[16,18]研究，其中試驗組81例，對照組81例。異質性檢驗結果為I2=0%,P=0.88，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示：試驗組Ⅳ級神經毒性反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義[OR=0.16,95%CI（0.02,1.33），P=0.09]。見圖7。

圖7 Ⅳ級神經毒性反應發生率森林圖

2.5 發表偏倚 將本研究納入的文獻>10 項的4 個結局指標做漏斗圖進行發表偏倚檢測，結果顯示漏斗圖不對稱，存在發表偏倚，可能是沒有灰色文獻造成的。漏斗圖見圖8～圖11。

圖8 神經毒性總體反應發生率漏斗圖

圖9 Ⅰ級神經毒性反應發生率漏斗圖

圖10 Ⅱ級神經毒性反應發生率漏斗圖

圖11 Ⅲ級神經毒性反應發生率漏斗圖

3 討論

有研究顯示89%病人使用奧沙利鉑化療后出現神經毒性反應[23]，這些癥狀主要發生在周圍神經系統，且呈劑量限制性，不僅影響病人生活質量，嚴重的還會造成奧沙利鉑減量甚至停藥[24]。奧沙利鉑神經毒性反應主要表現為外周神經毒性，可分為急性神經毒性和慢性累積神經毒性[25]。當累積量較低時會發生急性神經毒性，常見癥狀有四肢麻木、感覺異常（螞蟻行走感、異物感、針灸感），伴有或不伴有疼痛痙攣，有時喉麻木，甚至急性喉痙攣；當受到寒冷刺激時，可以被刺激或加重[26]。慢性神經病主要表現為持續性手足針刺樣、麻木、疼痛和感覺共濟失調；慢性神經毒性是奧沙利鉑的劑量限制性，與奧沙利鉑的累積劑量有關[27]。奧沙利鉑神經毒性的發生機制至今尚不明確，近年來的研究進展主要集中在受體通道、抗氧化酶等方面，并且病人的基因多態性與奧沙利鉑的神經毒性也有一定的關系。因此，除了機制的研究，奧沙利鉑神經毒性的防治也顯得尤為重要。

本次Meta 分析結果顯示：與外周淺靜脈穿刺給藥相比，經PICC 導管給藥能降低神經毒性總體反應發生率、Ⅰ級神經毒性反應發生率、Ⅱ級神經毒性反應發生率、Ⅲ級神經毒性反應發生率。PICC 注射后，藥物迅速稀釋，可明顯減少藥物對周圍血管和神經的損傷，減少藥物的局部不良反應。同時，中心靜脈具有溫涼液體的功能，避免刺激周圍神經末梢。然而，在外周淺靜脈輸注期間，奧沙利鉑直接進入外周靜脈。另外，腫瘤病人經常輸液，會導致外周靜脈內膜損傷和血管通透性增加，從而引起更明顯的外周神經毒性反應。

本研究的局限性：①納入研究方法學設計不嚴謹，大部分研究的隨機方法不明確，分配隱藏不清楚，導致選擇性偏倚。②病人在輸注奧沙利鉑的過程中可能會運用一些預防神經毒性反應的藥物，如錳福地吡、單唾液酸神經節苷脂、文拉法辛等，對研究結果造成影響。③本次Meta 分析存在發表偏倚，可能是因為沒有發現灰色文獻。