清開靈注射液不良事件聚集性信號分析

韋敬土　趙騫　班炳坤　李二平　周黎　王明揚　曹子菁

【摘 要】 目的：分析黔南州清開靈注射液不良事件聚集性信號，為藥品安全性監測及臨床用藥提供參考。方法：收集2019年黔南州在“國家藥品不良反應監測系統”預警平臺生成的清開靈注射液不良事件聚集性信號，分別從藥品信息、不良事件表現、藥品臨床使用等進行統計分析。結果：清開靈注射液不良事件聚集性信號涉及2個生產廠家同批號藥品，預警數量A廠家4起，B廠家1起。為有效控制藥品安全風險，經現場調查和藥品抽檢，A廠家對涉及聚集性信號的清開靈注射液啟動二級召回。結論：應提高清開靈注射液質量標準，以保障其療效的穩定性和使用的安全性，規范臨床合理用藥，切實保障公眾用藥安全。

【關鍵詞】 清開靈;不良事件;信號分析

【中圖分類號】R288 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2020）23-0116-03

Analysis of Clustering Signals of Adverse Events in Qingkailing Injection

WEI Jingtu1 ZHAO Qian2 BAN Binkun1 LI Erping1 ZHOU Li1 WANG Mingyang1 CAO Zijing1

1.Guizhou qiannan adverse drug reaction monitoring and evaluation center， Duyun 558000， China; 2.Guizhou qiannan peoples hospital， Duyun 558000， China

Abstract：Objective To analyze the aggregation signal of adverse events in qiannan Qingkailing Injection and provide reference for drug safety monitoring and clinical use. Methods The aggregation signals of Qingkailing Injection adverse events generated on the national adverse drug reaction monitoring system （ADR） early warning platform in qiannan prefecture in 2019 were collected and analyzed statistically from drug information， adverse event performance and clinical use. Results The aggregation signal of adverse events of Qingkailing Injection involved two manufacturers with the same batch number of drugs， and the warning quantity was 4 in manufacturer A and 1 in manufacturer B. In order to effectively control drug safety risks， factory A initiated A second-level recall of Qingkailing Injection involving aggregation signals after on-site investigation and drug sampling inspection. Conclusion In order to ensure the stability of its efficacy and the safety of it， the quality standard of Qingkailing Injection should be improved

Key words：Qingkailing; Adverse Events; Signal Analysis

藥品不良事件聚集性信號是指在藥品不良反應監測中出現的同一企業同一品種同一批號的藥品短期內集中出現相似不良事件的現象，聚集性信號提示存在藥品安全性問題[1]。筆者對2019年黔南州在“國家藥品不良反應監測系統”預警平臺生成的清開靈注射液不良事件聚集性信號涉及的藥品信息、不良事件表現、臨床使用問題等進行統計分析，及時發現和處置藥品存在的風險，為藥品上市許可持有人改進產品質量、規范臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年黔南州“國家藥品不良反應監測系統”預警平臺生成的關于清開靈注射液的聚集性信號。

1.2 方法 對涉及清開靈注射液聚集性信號的藥品信息、不良事件表現、臨床使用及藥品抽檢等方面進行統計分析。

2 結果

2.1 涉及藥品情況 2019年監測到的5起清開靈注射液不良事件預警信息，涉及2個廠家，其中A廠家4起，B廠家1起。詳見表1。

2.2 不良事件表現 按照《WHO藥品不良反應術語集》對清開靈注射液不良事件預警信息個例報告的臨床表現進行歸整，臨床表現前3位的分別是寒戰、心悸、發熱和呼吸困難。經查詢涉及清開靈注射液生產廠家藥品說明書，其中，多汗、肌張力過高、局部僵硬為新的藥品不良反應。詳見表2。

2.3 臨床使用及藥品抽檢情況 清開靈注射液不良事件聚集性信號個例報告涉及4家醫療機構，為及時控制藥品安全風險，黔南州啟動了《藥品不良反應/事件聚集性信號調查和處置程序》，對涉及預警事件的醫療開展現場調查，對藥品的運輸、儲存、臨床使用情況進行核實。涉及A廠家的清開靈注射液不良事件聚集性信號全部為同一批號產品，且發生不良事件時間較集中，在開展現場調查的同時，對保存的藥品樣本和庫存藥品進行抽檢。為有效控制藥品安全風險，A廠家對涉及聚集性信號的清開靈注射液（藥品批號：18111X）啟動二級召回。

3 討論

3.1 聚集性信號發生的數量及頻次變化 2019年黔南州藥品不良反應監測數據顯示[2]，有關清開靈不良反應/事件報告總數和嚴重報告數均位列中成藥監測數據榜首，監測平臺產生的預警信息也較多，調查發現主要原因為清開靈注射液在醫療機構中使用較普遍，導致監測平臺產生的聚集性信號的數量及頻次也相應增多。

3.2 不良事件原因分析 一是清開靈注射液固有成分導致的不良反應/事件。清開靈注射液是在安宮牛黃丸基礎上研制而成，由膽酸、珍珠母（粉）、豬去氧膽酸、梔子、水牛角（粉）、板藍根、黃芩苷和金銀花制備的中藥復方制劑[3]。其化學成分非常復雜，含多種致敏物質，如珍珠母（粉）、水牛角（粉）原藥材均來源于動物，兩味藥材含有的異種蛋白很容易引起機體過敏;金銀花中含有的綠原酸和異綠原酸，黃芩苷等也均有較高致敏作用[4]。制劑中多種致敏物質增加了清開靈注射液藥品不良反應/事件發生概率。二是清開靈注射液生產過程中質量標準的不同也是導致不良反應/事件出現的一個重要原因。如：中藥材的選擇，涉及其種植區、收獲時間、儲存條件等因素，都會影響中藥材的有效成分含量，甚至毒性的變化，從而影響中藥注射劑的質量;其次是中藥材炮制工藝過程中的質量控制，每個生產廠家其炮制工藝、質量控制不同，其清開靈注射液成品標準也不盡相同;再次是制劑標準，中藥注射劑發展迅速，是中藥現代化的一個重要手段，但其質量標準不全面，標準過低等是中藥注射劑在臨床使用過程中出現不良反應/事件的重要因素。三是清開靈注射液運輸、儲存及使用不當導致不良反應/事件發生。藥品運輸和儲存條件是影響清開靈注射液質量的重要環節，在本次聚集性信號調查中發現，涉及清開靈注射液的運輸和儲存均符合藥品質量管理的要求，但有的醫療機構在使用清開靈注射液時，對合并用藥未嚴格按照藥品說明書要求進行液體間隔或沖管，比如，在調查中發現有合并使用頭孢唑林鈉導致出現寒戰、高熱的不良反應/事件。此外，不合理的給藥濃度、給藥劑量、輸注速度、患者過敏體質等均有可能增加清開靈注射液不良反應/事件發生的風險。

清開靈注射液不良事件聚集性信號提示該藥品存在安全風險，通過對聚集性信號的處置，有助于藥品上市許可持有人改進產品質量標準，規范臨床合理用藥。調查中也發現，個別醫療機構藥品不良反應/事件風險監測和報告意識欠缺，對清開靈注射液發生不良反應/事件認識不足，未嚴格按照藥品不良反應/事件處置程序處理，存在清開靈注射液不良反應/事件漏報現象，這對臨床有效監測和處置藥品風險帶來一定困難。

參考文獻

[1]馮紅云，候永芳，吳桂芝，等. 藥品不良事件聚集性信號預警系統的建立和運行[J]. 中國藥物警戒，2012，9（12）： 745-748.

[2]黔南州藥械安全性監測年度分析報告（2019年度）[R]. 都勻： 黔南州市場監督管理局， 2020.

[3]艾春玲，謝雁鳴，黎明全，等. 清開靈注射液不良反應/事件發生率的Meta分析[J]. 中國中藥雜志，2015，40（24）： 4770-4778.

[4]王歡，王慶甫，王慶國. 清開靈注射液及其中間品類過敏反應的實驗研究[J]. 遼寧中醫雜志，2015，42（10）：1947-1949.

（收稿日期：2020-07-02 編輯：陶希睿）

基金項目：貴州省黔南州市場監督管理局科研項目（NO.QNSJ201916）。

作者簡介：韋敬土（1984-），男，布依族，碩士，副主任藥師，研究方向為藥品不良反應監測。E-mail： 346690169@qq.com