泛化知情同意的臨床操作及思考*

訾明杰,白 楠,蔣 輝,趙勵彥,崔 焱

(1 中國中醫科學院西苑醫院醫學倫理委員會，北京 100091，drzimingjie@126.com；2 中國人民解放軍總醫院醫學倫理委員會辦公室，北京 100039；3 福建醫科大學附屬漳州市醫院科教科，福建 漳州 363000；4 北京大學醫學部倫理委員會辦公室，北京 100191；5 首都醫科大學附屬北京友誼醫院倫理辦公室，北京 100050)

訾明杰：隨著醫療大數據的發展迎來了信息共享和數據利用的高峰，生物樣本庫運用于未來研究時，如何確保信息使用的倫理性、隱私的保密性等問題，也引起了越來越多學者的關注。比如丹麥在運用大數據和健康醫療信息時多采用四種知情同意的模式：廣泛/完全知情同意、選擇性退出、動態同意和元同意[1]，這幾種知情同意的模式對于不同研究情形都有相應的可適應的特點。比如在加拿大，雖然也沒有對生物樣本庫制定專門的隱私保護條例，但通過各種聯邦和省的醫療衛生及隱私相關法律，對倫理相關的政策提供了指導和監督。“廣泛同意”模式在加拿大越來越受歡迎，盡管在法律和法規層面，“廣泛同意”或“選擇性退出/不參加”選項的優先級不高，但這并不影響泛知情成為一種容易被接受的形式[2]。對于大數據和生物樣本庫的倫理審查，是否越詳細越好呢？其實也不盡然，有的學者認為應該有所為有所不為[3],可以視情況而定；有學者研究了近20個行政國家/地區的關于樣本庫倫理的法律和法規，雖然很少有國家制定專門針對生物樣本庫的立法，但許多國家在其他法律范圍內都有處理生物樣本庫的規定，并且對生物樣本庫研究做了一些監督機制，盡管不同司法管轄區的監督性質和力度有所不同，但大多數國家都有對生物樣本庫系統訪問的權限限制，以便利于生物樣本庫的研究。并且，雖然廣泛的同意模式有助于生物樣本庫的建立，但沒有國家或地區生物樣本庫的國家在采用廣泛同意方式方面的工作進展緩慢。國際準則促進了分享，一般采取比例風險辦法，但許多國家有指導國際分享的規定，少數國家甚至限制國際分享。盡管隱私法可能不會禁止國際合作，但對每個司法管轄區獨有的隱私采取多管齊下的方式可能會使國際共享復雜化。這些研討會上的問題可以作為一個資源來解釋每個研究管轄區中有時復雜的隱私法，概述與隱私和生物庫相關的關鍵問題，并描述協調隱私法過程的框架。就有這不同的要求[4]。在我國的情況是如何呢？其他國家是否有可以參照和借鑒的法規呢？

白 楠：在不同國家確實有不同的情況。醫療大數據迎來了信息共享和數據再次利用的高峰，尤其在涉及人的生物醫學研究領域格外重要，這就引入了一些新的問題——在使用數據和生物樣本用于未來醫學研究時，是否需要獲得數據或生物樣本所屬人的再次知情同意，如果需要該如何獲得？越來越多的國家傾向于泛知情同意(broad consent)，泛知情同意介于特定知情同意( specified consent)和免知情同意(blanket consent)之間，指如在臨床診療或某一特定的研究過程中，研究者出于未來研究考慮，事先有計劃額外采集/保留/儲存剩余或部分生物標本或數據，采集時事先獲得受試者的知情同意，告知受試者其標本及生物標本或數據可能被用于未來某特定的研究，那么在未來開展研究需要使用這些生物標本或數據時則不需要再次征求受試者的知情同意。泛知情同意給予了受試者事先知道他們的標本或數據有可能被用于未來研究的機會，且受試者也有權利自主做出是否同意的決定。

美國2017年修訂的通用規則Common Rule確立了泛知情同意的法律地位，但泛知情同意并不是簡單的僅僅在知情同意書中寫一句“您的數據和/或標本有可能用于未來研究”這種形式上的“一攬子同意”，對于什么情況下可以采用泛知情同意以及告知的信息等目前各國也均有規定，以下我們對具有代表性的不同國家的法規作一個對比，以便更清楚地了解。

我國在2016年發布了《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》，明確規定：經倫理委員會審查批準后，可免除簽署知情同意書的情況為生物樣本捐獻者已經簽署了知情同意書，同意所有捐獻樣本及相關信息可用于所有醫學研究的。

世界醫學會在2013年最新修訂的《赫爾辛基宣言》中明確指出：對于使用可識別的人體材料或數據的醫學研究，例如對樣本庫或類似樣本庫中包含的材料或數據的研究，醫生必須就其采集、儲存和/或再次利用征得知情同意。當獲得此類研究的知情同意不可能或不可行時，研究可在倫理委員會審查批準后免除知情同意。

歐盟在《歐盟一般數據保護條例》(2018年)中明確：當處理是建立在同意基礎上的，控制者需要證明，數據主體已經事先同意對其個人數據進行處理；基于一項或多項目的，數據主體事先已經同意，則再次對其個人數據進行處理則是合法的；在涉及到其他事項的書面聲明的情形下，數據主體事先已經做出同意，那再次請求獲得同意應當完全區別于其他事項，并且應當以一種容易理解的形式，使用清晰和直白的語言。任何違反本條例的聲明都不具有約束力。

美國在2017年頒布執行的《人體研究受試者保護通用法則》中明確：當使用公開的、能直接或間接通過與受試者相關的標識能容易地確定受試者的身份的個人信息或生物樣本用于二次研究(Secondary Research)、聲明刪除身份信息標識后，去標識后個人信息或生物樣本或已獲得受試者簽署的泛知情同意的生物樣本用于未來研究可豁免審查；只有在可識別的個人信息或生物樣本用于保存，維護和二次研究時才能使用廣泛知情同意替代一般知情同意，即廣泛知情同意中需要告知的內容：籠統的描述受試者可識別的私人信息或生物樣本可用于哪些研究，且描述必須包含足夠的信息；對可能用于研究的可識別的私人信息或生物樣本進行描述，以及是否存在信息共享；可識別的個人信息或生物樣本用于保存、維護以及研究的時間周期；受試者可能無法被告知其可識別的個人信息或生物樣本所用于的未來研究的具體內容，包括其研究目的，生物標本及其產生的數據可能被用于多家研究機構的多項研究。

由此可見，對于涉及人的生物醫學研究領域中如何更好地二次利用生物標本或信息數據，各國均在不斷完善改進，使之能更好地保護受試者權益、減少研究者和倫理審查負擔，同時加快倫理審查效率。以目前大數據和生物醫學研究的發展趨勢來看，泛知情同意不但強化了數據隱私安全保護，避免了對數據和生物樣本非授權情況下的披露，而且充分尊重了受試者意愿，這種模式是臨床研究發展的必然需求，但其具體操作過程可能還需要在實踐中不斷完善和成熟。

訾明杰：從白老師的分析，我們了解到在泛知情同意的法律和法規方面，無論作為研究者、倫理審查委員或者是即將被留存樣本的潛在“提供源”都應該清晰這里面所包含的風險和利益，風險不僅僅是來自于法律層面，還有文化和倫理層面，對于“共享”的風險，可能還和管理體系分不開。

蔣 輝：確實如此，對于數據、樣本庫的隱私的管理，不同國家有不同的要求，也是基于不同的文化、社會、政治體系的背景。大數據時代，認識世界、改造世界方式改變，健康醫療大數據如何履行知情同意和倫理審查成了難題。大數據無法像傳統數據一樣實行個性化交流、充分理解、自主選擇的知情同意方式。在生物樣本庫方面被使用的泛化知情同意方式并不適用于大數據。因此，大數據知情同意授權應從公民的基本權利與義務楔入，在公共衛生事業管理層面進行頂層設計和全程監管。

首先，應該建構起價值準則導向的科技倫理治理體系。我國將組建國家科技倫理委員會，推動構建覆蓋全面、導向明確、規范有序、協調一致的倫理治理體系。健康醫療大數據有關的法制規范、倫理審查和監管規則應盡快明確，尤其是對大數據人工智能使用者進行身份準入管理與行為全程管理。根據有關法規對這些產品適用無過錯責任原則，但在產品處于研究領域并未流通應用、科技水平受限而未發現缺陷等情形下可不承擔賠償責任。

其次，明確健康醫療大數據的知情同意的情形。美國HIPAA和GINA、歐盟GDPR關于數據的透明度、數據主體的權利、知情同意的程序要求、數據控制者和處理者的責任等管理經驗值得借鑒。我們應在國家乃至國際合約框架下，結合文化背景和社群行為習慣，將健康醫療大數據賦權使用：基于現代化的信息管理技術，對有個人特征與隱私的信息實施動態同意；對可識別但已去標識化的信息實施泛化知情同意；對完全脫敏的一般性信息委托公共衛生管理機構授權的倫理委員會監管，實行分類、分層與分階段同意。這應是大數據背景下有針對、多樣性和動態化的知情同意方式。

再者，應該明確倫理審查權限與框架。只有明確健康醫療大數據默示同意的內容、范圍、時間等情形，修訂有關法規，國家級倫理委員會及地區倫理委員會與大數據收集管理和控制者所在機構的倫理委員會均加強能力建設，各負其責地進行倫理審查和監管，大數據利用與保護才能平衡發展，在行業治理、臨床科研、公共衛生、管理決策、便民惠民以及產業發展等方面服務于社會。

訾明杰：構建全程管理、明確責權、清晰架構也是為了更好利用及再次利用這些具有巨大“潛在”效能的“庫”，稱之為“Bank”真是太恰當不過了。但如何將這些“Bank”用活，活用，合理、合規、合法地使用，就要好好考慮了。另一個我們必須要考慮的問題就迎面而來了，越來越多的醫療機構已經構建了生物樣本庫，如何讓樣本進入“Bank”，并且能夠從“Bank”流動出來，就需要考慮知情同意書了，這個知情同意書恐怕不僅僅用“泛知情”就可以了，一定還有很多我們需要考慮的細節[5]。

趙勵彥：對于醫療大數據和生物樣本庫而言，傳統的知情同意面臨巨大的挑戰。生物樣本庫涉及生物樣本和數據的采集、處理、儲存、分配，用于將來的未知的研究。入庫時無法預測將來可能在什么時間，由什么人，如何使用，如何銷毀這些生物樣本和數據，所以無法滿足傳統知情同意“信息”要素的內容。而出庫時，應當有明確的研究目的、研究內容、研究人員等詳細信息，但是，同一個受試者的生物樣本和數據可能會被很多個研究機構、研究者用于不同方向的研究，是否每一次具體的“出庫”研究都要重新聯系受試者進行知情同意？這樣做是否會增加受試者隱私泄露的風險？是否會給受試者和研究者帶來不必要的負擔？傳統知情同意模式在大數據時代遇到了嚴峻的挑戰。

其次，廣泛知情同意也存在實際操作的困難和疑惑。廣泛知情同意為參與者提供了一系列關于同意存儲和未來使用其個人可識別信息的生物樣本和數據的選擇，這對于生物樣本庫研究具有重要意義。廣泛知情同意，即授權樣本和數據可以在廣泛指定的領域內用于所有未來和不可預見的研究，受試者可以限制其在一些領域的使用，在“出庫”研究的倫理審查中，倫理委員會會審查具體的研究是否符合之前在廣泛知情同意中描述的范圍。廣泛知情同意從具體的同意轉變為“被管理的同意”。

不同于傳統的知情同意書，廣泛知情同意的信息要素有其特殊性。廣泛知情同意書內容中一般認為比較關鍵的要素包括：①基因材料及基因數據將如何保存？保存多久？②這些材料及數據什么時候被銷毀？如何銷毀？③隱私保護措施，例如去標識和再次識別的風險。④哪些個人基因信息會告知受試者，哪些不會以及原因。⑤一旦數據被采集、保存或被分析后對于退出的限制；對兒童研究的限制。⑥父母或法定監護人的同意，同時征求兒童的口頭同意，根據兒童的理解能力提供書面知情同意，并制定兒童達到法定年齡后的再次知情同意計劃。⑦研究發現或意外發現如何反饋？

同時，我們還應注意到廣泛知情同意的管理要素需要考慮，第一，“入庫”時獲得受試者的廣泛知情同意；第二，在未來從事的具體研究活動，即二次使用樣本庫樣本和信息，不再征得受試者知情同意，但必須經倫理委員會批準；第三，如可行，持續向受試者提供研究進展的信息。

崔 焱：關于泛知情同意我有幾個很好的案例可以和大家一起分享，讓我們從實踐中發現其特點，并考慮其可操作性。

我們知道樣本庫中的生物樣本一般由兩個來源，其一是因研究目的而進行的生物樣本的采集、保存與使用。是基于臨床研究所采集的樣本，簽署特定研究的知情同意書。在特定試驗結束后，剩余樣本能否繼續應用，取決于知情同意書中有無明確注明剩余的生物樣本同意應用于后續研究。其二是未明確研究項目的生物樣本。事先沒有明確的研究目的與研究方案，如臨床醫生把手術后剩余的組織保留凍存，滿足未來多種科研需求，使用經倫理委員會批準用的樣本庫統一的“泛”知情同意書。

趙勵彥老師將泛知情的要素已經和大家明確了，那么我們從操作層面上知道，泛知情同意書中還需要涵蓋以下內容：捐贈樣本的種類、來源以及采集方式；捐贈樣本的保存、用途和目的；需要捐贈者做什么；捐贈者可能遭受風險，以及相應保護措施；涉及捐贈者相關信息的收集、儲存和使用，以及相應的保密措施。尊重和保障捐贈者自主決定并行使無償捐贈的權利。

舉個案例和大家一起分析：某機構即將開展一項干細胞研究，在開展前經專家檢查針對供體知情同意書提出一系列問題。“臍帶捐獻知情同意書”部分內容：

自愿同意將被監護人(待出生的親生子女)的臍帶按我所選方式處置并同意如下內容：

①作為待出生親生子女的法定監護人，我自愿并無條件地將被監護人的臍帶捐獻給干細胞庫，以用于人類的醫學事業；其臍帶的所有權轉給干細胞庫。

分析：此部分有一些內容沒有交代清楚：為什么要采集臍帶？研究目的是什么？如何采集？采集的時間、過程？采集后怎么處理？在哪保存，如何保存，保存多久？何時銷毀，如何銷毀？

②干細胞庫有權將捐獻的臍帶用于無血緣關系的異基因移植，并可能將部分臍帶間充質干細胞用于科研，對于不符合儲存標準的臍帶有權棄用。

分析：此部分有一些內容沒有交代清楚：臍帶捐獻后會被做什么？用途是什么？可能被用于將來的任何研究及臨床治療嗎？有無特定研究需要排除在外？哪些樣本和信息會用于將來的研究？樣本和數據是否會被轉移給第三方使用？如何確保樣本和數據的安全性？隱私保護措施有哪些？棄用的樣本和信息怎么處理？是否銷毀？如何銷毀？如何保護隱私信息不被泄露？

③配合干細胞庫完成家族醫療史的調查，母親和新生兒的醫療檢查記錄及母親外周血的采集，以用于檢測傳染性疾病。

分析：此部分有一些內容沒有交代清楚：是否涉及常規臨床之外的檢查或樣本采集？附加檢查或樣本采集的流程？檢測費用誰出？附加的檢查結果是否告知捐獻者？是否需要隨訪？

④捐獻成功后，本監護人和被監護人因患非遺傳性、非先天性神經系統疾病、骨組織病等疾病需進行干細胞移植時，可享受供體價格上的10%～12%優惠(憑捐獻榮譽證書)，但此項權利只可被其中一人行使，且此人也僅能使用一次。

分析：這里所謂的價格優惠幅度是否合理，如何測算出來的？受益范圍是否合理，是否應增加捐獻者的父母雙方法定代理人，捐獻者的兄弟姐妹？捐獻者為新生兒，在法定代理人簽字同意后，是否需要在兒童達到法定年齡后再次簽署知情同意？研究中的意外發現是否需要告知捐獻者？

⑤本知情同意書從簽字之日起生效且不可撤銷。作為待出生親生子女的法定監護人，我自愿并無條件地將被監護人的臍帶捐獻給干細胞庫，以用于人類的醫學事業；其臍帶的所有權轉給干細胞庫。

分析：此條款存在嚴重錯誤，知情同意書是在捐獻者充分知情的情況下，自主做出是否捐獻的決定，并且在捐獻后任何時候都有權選擇退出。并且退出后不會對將來的醫療產生任何不良影響。但是可以對退出做一些限定，比如在退出之前已經用于研究的樣本就已經不能返還和銷毀了，還沒有用于研究的樣本可以返還或銷毀。

訾明杰：各位老師分別從數據和樣本庫運用的法律、法規層面為我們列舉了不同國家和地區的要求，從管理體系、治理層面、框架責任給我們闡明了生物樣本庫的操作規范，從泛知情同意書的特點和要素為我們明晰了其和傳統知情同意書的不同，并從案例詳盡分析了知情告知和同意的要點和容易出現錯誤和歧義的點。在目前開展的上市后研究、真實世界臨床研究也可能會用到泛知情的模式和形式，也需要我們結合實際案例、實際操作情況、研究方案來確定，而不能一概而論。正如學者Mikkelsen所分析：對于生物樣本庫來說，泛知情是非常好的操作形式，但泛知情又是深奧的，并非簡單化一的[6]。這需要我們操作者、審查者、管理者一起探索，找到最佳和最適合的途徑和方式。