我國受試者保護體系的現狀與構建*

周吉銀，劉 丹

(陸軍軍醫大學第二附屬醫院國家藥物臨床試驗機構，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com)

自我國首個倫理委員會成立30多年來，憑借倫理委員會的審查加強了對受試者的保護。但由于我國受試者保護的法律法規不完善和各倫理委員會審查能力發展不均衡等原因，致使審查質量和過程監管仍不到位。為防范不良倫理事件、接軌國際臨床研究，我國應在倫理委員會基礎上逐步構建受試者保護體系，不斷探索其運行模式，通過多部門間溝通協調以切實保護受試者權益，最終確保完成高質量的臨床研究。

1 我國受試者保護體系現狀及問題

我國當前政策法規已無法滿足涉及人的生物醫學研究及其環境的快速發展變化。2010年以來，各級政府部門和醫療機構的臨床研究經費呈指數增長，甚至學校、科研院所等也涉足臨床研究。不僅研究團隊成員組成日趨復雜，合同研究組織、研究協調員、數據安全監察委員會、統計學專家等都加入了研究團隊。很多臨床研究已成為國內甚至國際多中心研究，臨床研究數量、領域和方法均不斷進化，從臨床研究快速擴展到公共衛生、心理、教育等社會科學領域。此外建立大規模人群隊列研究，采集、保存和二次使用生物樣本，以開展基因檢測等研究類型的改變，帶來多樣性研究方法的使用。新技術的使用也為研究提供不同以往的資源和工具。上述這些改變對受試者保護提出了更高的要求和挑戰。

1.1 缺乏相關的法律制度

目前我國仍無專門保護臨床研究受試者權益的法律，僅在相關的部門規章中規定了受試者權益保護的內容，如2010年《中醫藥臨床研究倫理審查管理規范》和《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，2016年《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》和《醫療器械臨床試驗質量管理規范》等。這些規章只從倫理審查角度規范對受試者權益的保護，主要從申辦者(醫院、企業等)而非受試者角度闡述對受試者權益的保護；無研究者、申辦者違規侵犯受試者權益的懲罰舉措，不能充分地保護臨床研究受試者的權益。2019年2月26日國家衛生健康委員會發布《生物醫學新技術臨床應用管理條例(征求意見稿)》，對生物醫學新技術臨床研究、轉化應用及其監督管理提出了更嚴格的新要求。

1.2 行政監管缺位

《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》第五條提出：“原國家衛生計生委負責全國涉及人的生物醫學研究倫理審查工作的監督管理，成立國家醫學倫理專家委員會。國家中醫藥管理局負責中醫藥研究倫理審查工作的監督管理，成立國家中醫藥倫理專家委員會。省級衛生計生行政部門成立省級醫學倫理專家委員會。縣級以上地方衛生計生行政部門負責本行政區域涉及人的生物醫學研究倫理審查工作的監督管理。”國家醫學倫理專家委員會、國家中醫藥倫理專家委員會為研究重大倫理問題提供指導、咨詢，省級醫學倫理專家委員會提供檢查、評估、培訓、咨詢和指導。但我國迄今尚無切實有效的臨床研究行政監管體系，未強制要求臨床研究的注冊，也沒有相關有約束力的法律。大部分研究者為符合在國際/國內醫學期刊上發表臨床研究論文的要求，才在世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺進行注冊。目前的臨床試驗注冊制度由原衛生部中國循證醫學中心負責，既不是政府行為也無法律法規依據，無法采取行政監管。當受試者權益受損時，難以向申辦者/研究者索賠。

1.3 倫理委員會建設和審查能力不足

當前我國倫理審查面臨審查質量和自身能力建設等質疑聲音的同時，也不斷出現自身結構性問題。雖然我國相關部門明確規定開展臨床研究的機構必須成立倫理委員會，但委員大部分來自本機構，屬于機構內審查模式。在醫療機構內部設置倫理委員會，受領導意圖和各方利益關系的影響，委員無法真正獨立地審查項目，導致當前我國倫理委員會難以保證審查的客觀性和中立性，也無法真正地保護受試者權益[1]。

未定期和充分地對倫理委員會委員培訓有關GCP和倫理審查的最新信息進行公示，使委員審查能力受質疑，也嚴重影響審查質量；在倫理委員會的能力建設不足、資源匱乏等不利條件下，有個別醫療機構因盲目攀比臨床研究數量，導致審查項目過多，無法保障項目審查質量，更無法保障由研究者發起的項目批準后的過程監管和力度[2]。倫理委員會基本無自我評價指標和外部評估機制，無法真正地監管其審查質量和效率。不僅浪費資源且背離了保護受試者的初衷。

2 從國家層面完善臨床研究受試者權益保護制度

高新生物醫學技術的風險難以預測、大眾日益增強的自主意識和權益需求以及多元文化差異等因素，使受試者保護問題日益突出和復雜。特別是國際多中心研究的知情同意、安慰劑使用、受試者補償、風險受益的公平分配等問題，顯得更加尖銳和顯著。為進一步加強受試者保護體系現代化，以促進受試者保護、增強倫理監管為宗旨，更好地保護受試者和助推有價值研究的開展，減輕研究者不必要的負擔，政府部門、研究機構、公司、倫理委員會、研究者及受試者等各方應一起參與臨床研究，各自承擔相應職責，使臨床研究的科學性和倫理性得以保障。

2.1 制定關于倫理的法律

1988年12月法國《生命倫理法》(LawofBioethics)、2011年9月比利時《人類研究法》(LawonHumanResearch)和美國聯邦法規(CodeofFederalRegulations)第六章第四十五條針對醫學倫理委員會的立法[3-4]都是關于倫理的法律，而我國迄今尚無任何倫理相關法律[5]。因此，必須由獨立的國家層面的倫理委員會對醫療機構內設的醫學倫理委員會進行監管和注冊。可借鑒歐美發達國家，建立行之有效的涉及倫理的法律，不僅加強對倫理委員會的監管力度，也為懲治違規研究者提供法律依據，以期有效管理、引導生命科學和臨床研究實踐。

2.2 完善受試者權益保護的相關法律法規

我國已有規范，如2003年的《藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)》和2011年的《藥物臨床試驗倫理審查指導原則》，主要強調藥物臨床試驗中的受試者保護問題。2016年《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》不具備法律效力，特別是在保護弱勢群體方面，我國法律法規并無對孕婦、兒童等弱勢群體受試者采取特殊保護措施的詳細規定。

相關法律法規應明確受試者各項權益的落實，包括健康權、知情同意權、隱私權、自主參與權和補償/賠償權等，并詳細規定保護的操作細節。如知情同意時，需詳細告知受試者有關臨床研究的風險和受益內容；受試者無須任何理由，均可退出臨床研究而無須告知研究者原因，也不必賠償申辦者和研究者的損失。應增加臨床研究資助的透明度，并建立問責制度。

2.3 加強監管受試者權益的保護

設置有效執行臨床研究受試者保護的行政監管制度。完善我國衛生健康管理部門履行監管臨床研究的職能，規范化管理相關單位(申辦者、研究機構)和人員(研究者、受試者)。主要監管研究者的準入和申辦者的工作，重點是經過事前準入審批，盡量減少高風險低受益的研究，從源頭上保護受試者權益。

2.4 強制多渠道落實受試者補償/賠償

臨床研究難免有諸多風險，若受試者受損害，必須保障受試者的合法權益。目前我國由企業發起的藥物和醫療器械臨床試驗，受試者受到損傷時的補償/賠償也經常難以真正落實[6]，而由研究者發起的臨床科研項目受試者的補償/賠償難度更大，倫理審查和實際操作甚至流于形式[7]。明確申辦者過錯導致受試者傷害的，應給予受試者補償/賠償。將申辦者、研究者的責任和研究相關的損害、賠償等納入法律法規體系，規定申辦者必須購買受試者的臨床研究責任險，當申辦者無過錯，僅因試驗藥物/醫療器械的問題損害受試者的情形下，確保有效補償/賠償受試者。當臨床研究的申辦者、研究機構和研究者均無過錯時，應由強制保險補償/賠償受試者的損害。臨床研究中難免導致受試者受損害，若受試者的損害全由申辦者賠償，可能無申辦者愿意開展臨床研究，也延緩了新藥、新醫療器械或新治療方法的誕生，最終損害所有患者的利益。

3 醫院層面構建受試者保護體系

我國需深入建設倫理委員會及其監管機制，更應建設醫院層面的受試者保護體系。醫院層面的受試者保護體系屬于新概念，仍在探索其運行模式。具體主要是從臨床研究項目運行機構(如醫院/大學等)主管部門、倫理審查機構(如醫院/大學倫理委員會)、主要研究者和研究者、資助機構(如生物醫藥企業、臨床研究合同組織、國家省部級政府資助部門等)及受試者或其法定代理人等方面開展。形成醫院主管部門、倫理委員會、科技處、研究者、企業等多部門之間相互協作、整合與監督的運行機制。從醫院全局出發，將醫院作為一個整體，評估院級臨床研究受試者保護的制度，各相關部門之間的溝通協調，以及對各個環節的內部質量監察，切實全面落實受試者的保護措施。各單位在探索過程中根據醫院已有行政部門劃分或新建以下相關職能部門。

3.1 倫理委員會

作為受試者保護體系最核心要素，倫理委員會應由不同性別、具有不同專業背景的委員組成。通過進一步規范倫理審查流程，提升委員倫理審查知識與技巧，前瞻性地發現和降低臨床研究設計中存在的風險，避免受試者在臨床研究中遭受不必要的損害。倫理委員會定期采用內部質量體系評估自身審查和管理工作。針對受試者保護體系，倫理委員會不僅要執行初始審查和跟蹤審查，還要參與協助培訓中心培訓、與各部門溝通協調、整理文檔和修訂標準操作規程等工作。

3.2 質量控制辦公室

質量控制辦公室主要行使臨床科研項目的稽查和管理職能(其中藥物和醫療器械臨床試驗項目的質量控制一般由醫院的國家藥物臨床試驗機構負責)，旨在監管經倫理委員會批準研究項目的知情同意等具體實施過程，主要包括定期或不定期的稽查或審計以保障臨床研究按方案執行，遵循標準操作規程、GCP、法律法規等要求，記錄、分析與保管研究數據，減少方案違背。質量控制辦公室定期審查批準項目，通過調查和處理科研不端行為、方案違背和違規行為，達到研究的質量控制和過程監管的目的。質量控制辦公室成員既可開展常規、前瞻性現場稽查，也可定向訪查，并將訪查報告遞交給倫理委員會，倫理委員會根據報告結果進一步審查。倫理委員會也將審查決定傳達給質量控制辦公室，質量控制辦公室成員隨訪并監督及時有效地解決相關問題。此外，質量控制辦公室成員可參加倫理委員會會議審查(但無投票權)，監督倫理委員會審查工作。倫理委員會也定期將項目受理情況向質量控制辦公室報告。也可規定在每個季度，倫理委員會辦公室、質量控制辦公室和科研部門臨床研究負責人參加例會，審查質量控制辦公室遞交的報告，并商討研究中出現的受試者保護問題。

3.3 培訓中心

培訓中心負責全院涉及臨床研究人員的初次和持續的GCP培訓和倫理培訓。不僅培訓全院研究者、臨床研究協調員，也培訓倫理委員會委員、倫理辦公室工作人員。特別是出現方案違背時，應與倫理委員會和申辦者強制研究者再針對性地參加培訓，培訓合格后方可繼續參與臨床研究。

3.4 數據與安全監察委員會

由專家組成的數據與安全監察委員會，獨立審查臨床研究過程，確保研究數據真實可信以保證受試者安全。為挽救生命，減少主要危害公共健康事件或預防重大疾病進展，高風險干預措施或創新性的早期研究，設計復雜的長期研究，這些情況通常要求設置數據與安全監察委員會。對大規模的多中心研究，尤其是設計復雜或風險較高的研究，數據與安全監察委員會可替代倫理委員會，獨立地密切監察研究。專家成員應具備相關專業資格，有數據與安全監察的工作經歷，熟悉臨床研究過程，且與研究無重大利益沖突。成員專業背景應包括臨床醫學、臨床試驗管理、倫理學、流行病學和統計學等，至少有1名成員掌握生物統計和期中分析，較深刻地了解和認識實施過程和常見問題，并能評價研究安全性和解釋研究數據。至少有3名成員，奇數有利于達成多數一致的投票結果。審查期中數據是其最基本、最重要的職責，以評價能否合理地繼續開展研究，據此向申辦者提供建議。其本質是建議性的組織，運行具有獨立性和機密性；也是唯一接觸期中數據及其分析結果的組織，需對申辦者和研究者保密期中分析結果[8]。要根據臨床研究的期限、風險、方案設計、人群、疾病/癥狀、干預措施、終點/結果指標等制定數據與安全監察計劃，其監察程度要與研究的風險、規模和復雜程度一致[9]。

3.5 研究合同/經費管理

負責提供必要的合同、經費等財務及管理支持。臨床試驗合同是申辦者/合同研究組織、研究機構/主要研究者明確各自權益、責任和義務的重要法律文件，也關乎受試者權益的充分保護。通過審計臨床試驗合同可事先預考察審核合同的真實性、合法性和有效性，規避研究過程中可能的風險。規范地審計臨床試驗合同，可從源頭上規范試驗合同，明確參加試驗的各方責任歸屬，確保合同中包含有關受試者保護的條款，以及申辦者、合同研究組織、研究者和受試者的各自責任，從書面和法律層面保障受試者的權益；也有利于約束各方的研究行為，遵照規定執行研究，將有助于受試者權益保護的落實[10]。

3.6 學術委員會

鑒于學術委員會包含審議(決策)、評定、咨詢及學術糾紛裁定處理的職權。在條件許可下，學術委員會先審查臨床研究項目的科學性，不但可以減輕倫理委員會的負擔，而且有助于提升項目科學性的審查質量，是與歐美等發達國家倫理委員會職責接軌的表現。

3.7 科研誠信委員會/辦公室

科研誠信辦公室不僅為教職員工提供項目申請的咨詢和培訓等服務，也經由項目前期申請提供管理支持，屬于醫院受試者保護體系與科研體系對內建設能力、對外延伸交流的重要橋梁。

3.8 利益沖突委員會/辦公室

利益沖突和管理屬于新領域，仍需探索管理政策的制定和實施。利益沖突委員會/辦公室是受試者保護體系中的重要因素之一。當研究中相關利益損害受試者的權益時，會發生包括經濟和非經濟的利益沖突。股票持有、雇傭關系、有償咨詢、良好的個人關系和專利權皆可能引發利益沖突。隨著國內各醫院間、研究者間、企業間的社會和經濟利益競爭的不斷加劇，醫院主管部門細化醫療業各類考核指標，科研項目指標量化后，臨床研究項目無疑成為單位機構及主要研究者的一個模糊的利益鏈，追求科學真理時也附上利益驅動[11]。因此，倫理委員會也應審查研究團隊成員、倫理委員會及科研機構之間的潛在利益沖突。制定利益沖突管理辦法，界定“倫理委員會成員的利益沖突”，明確倫理委員會成員何時需報告利益沖突并回避倫理審查。利益沖突委員會負責制定和發布利益沖突的管理辦法，密切與倫理委員會協助管理。研究者需一起提交利益沖突聲明，在知情同意書中用常規語言向受試者闡明利益沖突；每次會議審查開始前，倫理委員會的議程中也應有利益沖突聲明。倫理委員會代表可參加利益沖突委員會的會議，并將反饋報告傳遞給倫理委員會；利益沖突委員會應將發布的利益沖突管理辦法及時向倫理委員會通報，雙方達成有效的交流與合作。

4 展望

構建受試者保護體系有利于臨床研究走向國際化，是提升臨床研究核心競爭力和影響力的基礎，對推進臨床研究的科學健康發展起重要作用。我國尚缺乏醫院層面受試者保護體系構建的法律法規，也無經驗可循，這既是挑戰也是機遇。上述醫院層面的受試者保護體系旨在強調醫院各部門、各要素間的密切配合，以確保在遵守法律法規和醫院政策的前提下，經由科學設計、負責任的研究行為，最小化受試者風險，保護受試者權益。各部門間定期的交流制度和部門負責人例會制度均有助于推動體系的良好運行，也助推內部監督的執行。當前我國受試者保護實踐和制度的改革，需在國際視野下借鑒學習國際先進經驗教訓，依據國情長期探索最佳的受試者保護體系。