淺談基因相關專利在審查過程中創造性的認定

瞿曉晶 朱玲艷 北京高沃律師事務所

在審查過程中，關于基因的創造性，有以下幾種常見審查意見類型：

1 基因或引物的序列是已知的，但用途不一樣：“本領域技術人員根據不同植物相同名稱的基因的已知功能，能夠顯而易見推測得到本申請基因的用途”。

[案例1]

本申請（申請號為201710914434.6）保護的是H 基因在調控番茄I 型腺毛形成中的應用。

D1（NCBI Reference Sequence：XM 010313770.1）公開了與本申請基因有100%同一性的番茄ZFP8 基因；D2 公開了擬南芥ZFP8 基因在調控植物表皮毛形成中的應用。

本申請與D1 的區別為限定了番茄H 基因的具體用途。

審查意見通知書中指出，權利要求1 番茄的H 基因的序列已被D1 公開，D2 給出了ZFP8 調控植物表皮毛形成的啟示。在上述啟示下，所屬技術領域的技術人員容易預期D1 公開的番茄ZFP8 基因同樣能夠調控番茄表皮毛形成，并在將其轉入番茄后通過常規方法確定表皮毛的類型。

如果是現有技術沒有報道過的基因，且此基因具有特定的且經驗證過的用途，那么此基因及其用途的創造性是能夠被認可的。但如果此基因被現有技術報道過，那么此基因就是被公開了，基因本身就不具備新穎性和創造性。但若保護的是已知基因的新的用途，即所述基因能夠取得本領域技術人員預料不到的效果，那么已知基因的新用途是可以得到保護的。

具體到本案，本申請保護的番茄H 基因，經NCBI 比對，與D1 中番茄ZFP8 基因的序列確實是相同的，故本申請番茄H基因本身已被公開，就不能得到保護了。

此時需要具體來看本申請基因的用途的獲得是否是顯而易見的。本申請番茄H 基因雖然也有ZFP8 的命名方式，但本申請基因是否與擬南芥ZFP8 基因相同或相關，是需要進一步分析的，基因的功能是由其核苷酸序列決定的，和命名沒有關系，D2 公開的擬南芥ZFP8 基因的核苷酸序列與本申請H 基因的序列是不同的，故本領域技術人員并不能根據D2 的功能來推斷得到本申請基因的用途。

此外，除了基因的序列，通過此案需要特別注意的是：ZFP 基因的命名，是根據基因發現的時間順序命名的，即擬南芥ZFP8是本領域技術人員在擬南芥中發現的第8 個C2H2 型鋅指蛋白，番茄ZFP8 是本領域技術人員在番茄中發現的第8 個C2H2 型鋅指蛋白，兩者無論是具體序列還是功能上都沒有任何關聯，對于類似的命名的案件，是不能僅僅依據基因的名稱就互相推斷基因功能的，而是應該深入探究，發現本質的區別點。

2 引物探針序列是不同的，但檢測的對象屬于同一領域，“本領域技術人員結合常規引物探針的設計方法，以及常規的檢測用保守序列，能夠經過有限次實驗得到本申請技術方案”。

[案例2]

本申請（申請號為201810137954.5）權利要求1 保護的是一種基于熒光PCR 法同時檢測三種曲霉的引物探針組合。

D1（公開號為CN 101038254A）公開了一種能夠同時檢測侵蝕性曲霉如煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉和構巢曲霉的熒光定量PCR 引物和探針。

本申請與D1 的區別為：引物和探針序列不同。

審查意見通知書中指出，基于已知基因的序列設計出更多種的引物、探針以豐富引物探針組合的選擇是本領域的普遍做法，并且核糖體基因的保守序列（如18s、5.8s rDNA 等）和ITS1 序列一樣都是常用的引物、探針靶序列。本領域技術人員應用常規引物設計軟件、依據引物設計原則設計得到引物核苷酸序列是容易的。就技術效果而言，D1 引物和探針對白色光滑念珠菌、熱帶念珠菌、隱球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌均未有交叉反應，本領域技術人員可合理預期本發明引物/探針的特異性不明顯優于D1，且本發明準確度、敏感性與D1相比也沒有優勢。本領域技術人員在D1 的基礎上得到權利要求1 的技術方案是顯而易見的。

具體到本案，雖然D1 與本申請屬于相同的技術領域，都是用于實現曲霉菌的檢測，但D1 具體技術方案以及解決的技術問題與本申請是不同的，即引物序列不同，特異性檢測的是煙曲霉、黃曲霉和黑曲霉。

本領域技術人員公知，曲霉由于種類繁多，種之間，種屬之間的核酸序列同源性較高，同時，整個真菌基因組發生變異的概率遠大于人類基因組，故使得可選擇作為靶基因序列進行種屬檢測的基因序列不多，而對于本申請煙曲霉、黃曲霉和黑曲霉引物和探針的設計難度就比較大。

故雖然D1 提供了一種可用于檢測多種曲霉菌的引物探針，但首先D1 的引物和探針是針對所有的侵蝕性曲霉，其擴增的保守序列并不一定單單對煙曲霉、黃曲霉和黑曲霉有優異的特異性；其次，D1 獲得了一種檢測多種曲霉菌的引物探針并不代表可被選擇作為靶基因序列的所有檢測用基因都是顯而易見能夠被獲得的。雖然ITS1、ITS2、18S rRNA、5.8S rRNA 等都屬于保守序列，但本領域技術人員也公知，這些序列的長度以及所含核苷酸序列信息是非常豐富的，從如此長且信息量如此大的片段中篩選到一種可以同時檢測煙曲霉、黑曲霉和黃曲霉的靶基因，并不是簡單的進行有限次實驗就能夠容易獲得的。在分子生物學手段基礎實驗操作如此普及的情況下，若高效檢測用靶基因都是顯而易見可以獲得的，那么任何菌株鑒定用靶基因就都可以認為是顯而易見可以被篩選得到的了，可顯然此點是不易實現的。

本案引物的設計本身是采用的常規引物設計方法，但引物后續所取得的效果是本領域技術人員難以預料到的。因此，在論述創造性時，引物探針設計用靶基因的獲得是否是顯而易見的，以及引物探針是否取得了預料不到的技術效果，是需要被充分考慮在內的。

3 引物為通用引物，通用引物檢測的基因也相應被公開，且檢測的方法也是相同的，“本領域技術人員經過有限次實驗，通過對現有已知的通用引物進行組合，能夠得到本申請的引物組合方案”。

[案例3]

本申請（申請號為201410045774.6）權利要求1 保護的是一種擴增植物組織中內生真菌ITS 基因的方法，采用的是巢式PCR擴增方法。

D1 公開了一種用于環境DNA 提取物ITS 基因分析的真菌特異性引物，所述引物與本申請巢式PCR 第一輪所用的引物相同。

本申請與D1 的區別為：D1 沒有公開本申請巢式PCR 的第二輪的引物。

審查意見通知書中指出，D2 公開了本申請第二輪巢式PCR 引物的序列。本領域技術人員在D1 公開了第一輪巢式PCR 擴增用引物的情況下，處于擴大應用的考慮，容易從現有技術（D2）中尋找其他的擴增真菌ITS 的PCR 引物，用于替代D1 中的第二輪擴增引物，只要其能夠結合在第一輪引物產物內部并進行擴增即可。同時，本領域技術人員可以通過有限的實驗驗證組合的效果。

具體到本案，雖然本申請的四條引物都是已被現有技術公開，但這并不代表本申請引物的組合以及本申請引物組合后所帶來的技術效果就是顯而易見能夠被預測得到的。D1 和本申請雖然檢測的目標都是真菌，但D1 和本申請擴增用模板是不一樣的，D1 的擴增模板為單一的外生菌根根尖和人工培養的擔子菌和子囊菌，真菌含量是極高的；D2 檢測的是真菌菌落，真菌含量也非常高；而本申請檢測的對象是含微量內生真菌的植物組織，真菌含量極低，這對引物擴增效率的要求就非常高了，本申請技術問題解決就不能通過簡單的將已知通用引物進行簡單的組合就能夠實現了。因此，在引物和擴增目標均相同的情況下，擴增模板以及所解決的技術問題也是需要充分被考慮的。

4 結束語

綜上所述，基因、引物類案件通常會涉及基因的使用，特定的核苷酸序列通常都會對應一定的技術效果。因此，在審查及答復工作中，不僅要充分考慮基因的獲得是否是顯而易見的；還需考慮基因的用途是否是顯而易見的，需注意，基因類案件與其他領域不同的點是，基因的功能不是簡單的通過推測就能夠得到的，而是需要具體實驗驗證來獲得的；最后，還需要充分考慮基因是否取得了預料不到的技術效果，此技術效果的表征可以是方方面面的，需要進行專業、深入的分析和意見陳述，來為申請人爭取最大的權益。