動脈粥樣硬化的抗炎治療

丁紹祥 (無錫市惠山區第二人民醫院，江蘇 無錫 214000)

動脈粥樣硬化(AS)是中老年患者常見疾病，也是心腦血管疾病的主要原因〔1〕。它是動脈血管內膜損傷伴脂質沉著，多因素參與的慢性炎癥性疾病。目前對AS形成機制歷經多種學說，但炎癥始終貫穿疾病發生、發展并決定其最終轉歸〔2〕。在剛結束的Canakinumab抗炎性血栓形成結果研究(CANTOS)研究中，AS抗炎治療可顯著減少冠心病患者心血管事件〔3〕。但炎癥只是機體的基本防御措施之一，為損傷因素介導的血管反應。盡管長期炎癥可致相應臟器結構和功能不可逆損害，但損傷才是炎癥存在的關鍵。對炎癥泛化而言，適度抗炎利于靶器官保護，但正常炎癥反應和誘因控制不佳的抗炎治療不利于疾病轉歸。本文從炎癥的本質和AS形成的角度探討抗炎在AS治療中的意義。

1 炎癥的本質

1.1炎癥的定義 炎癥是具有血管系統的活體組織對損傷因子所發生的防御反應，其基本病理變化包括局部組織的變質、滲出和增生。變質是炎癥局部組織所發生的變性和壞死，是致炎因子引起的損傷過程；滲出是炎癥局部組織血管內的液體和細胞成分通過血管壁進入組織間質、體腔、黏膜表面和體表，白細胞滲出是其最重要的特征，對消除病原因子和有害物質起著積極作用；增生是炎癥局部細胞的再生和增殖，一般在炎癥后期或慢性炎癥時限制炎癥擴散，使受損組織得以再生修復。而炎癥既是病變發展的過程，也是損害相互作用的結果，承接損害與結果之間的平衡，取決于損害強度與時間的病理反應，本身并不具有決定意義，只是反映損傷的強度并部分影響臟器功能的轉歸，本質是機體的防御反應〔4〕。

1.2炎癥的生理意義 經典的急性炎癥反應表現為患病部位紅、腫、熱、痛和功能障礙，炎癥在消除損傷因子的同時也促進受損組織愈合，因此，它在多數條件下表現為以防御為主的局部反應而利于機體恢復。沒有炎癥，細菌感染無法控制，損傷也無法愈合，將對機體造成嚴重危害。但在特殊條件下，炎癥反應將機體損害持續擴大并威脅生命，短時間內大量炎癥因子存在干擾血管和組織正常功能造成嚴重后果，應及時干預。而慢性炎癥于非特異性損傷病程較長，持續數月至數年以上，可由急性炎癥遷延而來，或由致炎因子的刺激較輕并持續時間較長而一開始呈慢性反應過程。慢性炎癥局部病變多以增生改變為主伴隨炎性細胞浸潤，病變主要表現為纖維母細胞、血管內皮細胞和組織細胞增生。因此，炎癥是機體組織損傷后修復的一個必然過程，是機體維持自身穩定、適應外界環境及正常新陳代謝的需要。但同時，炎癥本身也是損傷過程，要求機體必須存在與之容受的代償儲備，保證最基本的生理功能完成，否則，不利于相應臟器結構和功能的完整而最終累及自身。因此，炎癥有其兩面性，過與不足均不利于損傷組織自我更新和保護〔5〕。

1.3炎癥與損傷 炎癥是組織損傷的伴隨過程，越來越多的疾病均伴隨炎癥存在〔6〕。炎癥反應不足，提示機體反應低下，不能及時有效修復，存在累積損傷效應，不利于結局的最終改善；炎癥反應過度，較輕損傷組織及正常組織的累及會降低甚至惡化相應臟器功能。因此，炎癥只是貫穿于組織損傷與修復的過程，由損傷和應激所誘發，參與機體防御，并清除損傷組織利于及時修復，盡可能維系組織結構和功能的完整。其合理存在的基礎是病因的及時消除和組織損傷后恢復的需要，啟動并提升機體防御機能。因此，炎癥是關乎機體損傷與修復的自我平衡，是生物體自我防衛的必要手段〔7〕。它對機體的損害是建立在損傷因素誘發的基礎上，有其固有的特異性和非特異性，利弊的本身不在于炎癥反應的過程，而是由機體自身特性決定，并觸發于損傷因素作用的強度和時間。

2 炎癥與AS

2.1AS形成機制 AS形成機制復雜，炎癥只是應激損傷的共同通路，而啟動該通路的損傷因素各異。早期的脂質代謝失調學說有動物模型證實，提出低密度脂蛋白(LDL)致動脈粥樣硬化。最近，越來越多的證據表明高三酰甘油血癥增加心血管疾病風險〔8〕，說明血脂紊亂為重要誘發因素，炎癥參與其病理形成過程。誠然，只強調血脂在AS形成中的作用并不全面，任何慢性疾病均為多因素的綜合，AS也不例外，即使血脂不高，但在特定條件下，血脂紊亂并非完全取決于血脂水平〔9〕。1993年，Ross〔10〕提出AS內皮功能受損學說。很明顯，血管內皮功能受損是AS形成的必要條件，但致動脈血管內皮功能紊亂因素眾多〔11〕，并非可形成AS。因此，血管內皮功能受損學說并不完善。1999年，Ross〔12〕又提出AS慢性炎癥學說。該學說中，炎癥使血管內皮功能損傷，通透性增加使大分子LDL進入內皮下并氧化修飾成毒性很強的氧化型(ox)-LDL，最終因巨噬細胞吞噬沉積形成泡沫細胞致AS〔13〕。炎癥學說直接證據是高敏C反應蛋白(hs-CRP)，但hs-CRP 是非特異性炎癥指標，故AS慢性炎癥學說并不完美。

綜合各階段AS形成機制，本質為多因素綜合致血管內皮功能受損，脂質循環和代謝失衡誘導的系列炎癥反應的病理過程，是慢性應激的產物〔14〕。當血管內膜完整性受損時，即使沒有血脂紊亂，大分子LDL也可進入內膜下并氧化修飾激活炎癥反應，進而形成AS。事實上，脂質是構成細胞膜的主要成分，動脈血管內膜完整性維系與相應的血脂條件相關，脂質紊亂本身是血管內皮功能的損傷因素進而破壞血管內膜的完整性，促進AS形成。另外，目前研究表明，細胞衰老自身參與AS發病機制〔15〕，提示動脈血管內皮功能受損的多因素存在。

2.2AS與炎癥 AS本身是慢性炎癥過程，血管內皮細胞結構損傷和功能減退激活炎癥細胞因子，刺激成纖維細胞和結締組織增生，誘導炎癥細胞向血管內皮損傷部位游走、黏附、聚集并穿越血管壁，促進AS形成和發展。1型輔助性T細胞主要分泌干擾素(IFN)-γ、白細胞介素(IL)-2、腫瘤壞死因子(TNF)-α和TNF-β等與細胞免疫功能相關的細胞因子；而2型輔助性T細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13，促進過敏反應和輔助B細胞產生抗體與體液免疫相關〔16〕；噬細胞不僅與泡沫細胞形成直接相關，還可分泌基質金屬蛋白酶，特異降解細胞外基質，造成斑塊不穩定甚至破裂〔17〕。在AS形成過程中，補體系統也參與了炎癥反應〔18〕。同時，隨著研究的深入，發現更多的炎癥介質和慢性感染參與AS的發生、發展〔19〕。各種炎癥細胞通過相應的細胞因子、黏附分子等炎癥介質相互關聯和作用，放大了炎癥反應，共同促進了AS的進展，說明在AS開始形成到臨床心血管事件的整個過程中，炎癥發揮著重要作用。

2.3炎癥與AS觸發 炎癥參與相應動脈血管的重塑只是一個病理生理過程，過程的開始應由相應的損傷因素啟動，啟動這一過程的因素才是主導AS的決定因素。在AS形成過程中，各誘發因素均可被視為慢性應激存在，正是在這些慢性應激因素的作用下，血管內膜的完整性受損，膜內外成分地改變激活相應炎癥反應〔20〕。炎癥的存在既是機體自我保護、自我修復的需要，也是臟器損傷不斷累積的過程，關鍵在于損傷因素的強度和持續時間。因此，炎癥只是主導AS抗損傷修復過程，盡管這一過程客觀上促成了AS的發展，但它本質仍是機體最原始的保護措施之一，并非AS形成的特異性損害。

炎癥的固有反應在保護機體的同時觸發自我損傷模式，非特異性損傷本身累及受損的組織細胞并在特定時空降低相應臟器功能甚至引發災難性后果。抑制炎癥的目的是為臟器結構和功能的恢復或保存爭取更多的時間和機遇，最終的結果有賴于病因的治療和臟器修復能力，而適度炎癥存在是維護機體臟器結構和功能完整性的必要保障。炎癥在AS中并非特異存在，而是機體反應的普遍方式，即便真的有特異性炎癥存在，應有其特異性觸發因素，而目前AS形成尚無法歸因于單因素作用。因此，AS的觸發是多因素的綜合，其與組織細胞相互作用的結果表現為炎癥的過程，而非炎癥觸發。研究表明，在自身免疫疾病中，炎癥和AS均增加心血管病變風險〔21〕。

3 抗炎治療AS的利與敝

3.1抗炎治療的獲益 抗炎是把雙韌劍，炎癥本身為一病理過程，有其存在的價值和意義。抗炎治療AS有效機制是鈍化機體自身免疫功能，在一定時空內延緩了組織損傷修復效應，抑制脂斑塊形成。由于IL-6在AS發展中的特定作用，對其進行藥物靶向治療倍受關注〔22〕。但損傷修復畢竟是機體自然生存方式，慢性炎癥性疾病抗炎治療的獲益是建立在盡可能防治誘因和原發疾病基礎上。即便是相應炎性疾病的特異性細胞因子成功研發，抗炎治療仍存在其局限性〔23〕。若抑制炎癥的同時，能積極去除病因，避免炎癥的泛化和損傷效應的積累，利于靶器官結構和功能恢復，不失為治療策略的最佳優化。于AS而言，在積極預防和治療后仍有炎癥存在，適時抗炎有利于臟器結構和功能的保護，避免實質細胞的更多破壞和纖維結締組織的形成及炎癥泛化致泡沫細胞積聚和組織損傷，應激的延緩為損傷組織結構和功能的恢復提供了更多的時間和機遇，特別是嚴重的應激狀態，這也使人們對AS的抗炎治療充滿期待〔24〕。另外，炎癥的泛化對所有的個體均不可接受，實質細胞的更多累及在破壞靶器官結構的同時并降低其功能，適時的干預有利于臟器結構的完整和生理功能的轉歸。

3.2抗炎治療的副作用 抗炎的弊端顯而易見，于AS抗炎治療過程中，抗炎為過程干預的對癥治療，干擾機體自我修復和免疫功能。若誘發因素持續存在及損害程度不能得以有效遏制或減輕，抗炎非但不能保護相應靶器官的結構和功能，甚至可加重其結構和功能的惡化，且過度抗炎擾亂機體自身神經內分泌調節，不利于機體自身的恢復；另外，炎癥的存在是機體自我防御的普遍方式，AS只是具體表現形式之一，故抗炎治療缺乏特異性，涉及面廣而不利于整體平衡的調節與穩定，易誘發感染；而于機體合并感染時，抗炎治療易致感染擴散而不利于疾病治療。即使是相對特異性抗炎治療，仍存在較多的問題和不足〔25〕。總之，炎癥是機體的免疫范疇，抗炎是被動調節，可以表現為調整的手段并利于機體調節的平衡，除非是機體自身免疫性疾病，否則不應是治療的結果和目的，過度干預的結果可能是災難性的〔26〕。對非傳統慢性炎癥性疾病而言，長期慢性應激存在使抗炎效果不佳，甚至適得其反。AS本身為慢性炎癥過程，盡管在優化二級預防基礎上進行抗炎治療，也只是心血管系統獲益，總體獲益并不明顯〔27〕。

3.3CANTOS獲益與不足 CANTOS研究表明抗炎可減少冠心病患者心血管事件〔28〕。該研究入選的是心肌梗死患者，均接受嚴格冠心病二級防治仍有慢性炎癥殘存(hs-CRP>2 mg/L)，Canakinumab被證明能有效防止AS心血管疾病發生hs-CRP水平升高的患者〔29〕。對這類患者而言，心肌梗死后本身于修復存在慢性炎癥過程，壞死心肌加重炎癥的存在是不爭的事實，抗炎于心肌梗死患者而言在某種意義上有減輕炎癥過度反應而利于相應臟器功能的恢復，即標本兼治的過程。此時，抗炎獲益不僅是建立在抗AS基礎上，還包括抗壞死心肌組織炎癥的自身，限制了抗炎在AS治療中的意義。但即便如此，抗炎治療也并沒有取得以降低死亡率為最終結果的突破，長期治療的安全性并不明確〔30〕。而對并無心肌梗死的患者而言，AS抗炎治療獲益才更值得期待。

在CANTOS研究中，Canakinumab作用的IL-1β為一種致炎細胞因子，廣泛參與了人體組織破壞、水腫形成等多種病理損傷過程，并與部分腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移密切相關，并非為AS特異性炎癥〔31〕。且免疫抑制致嚴重感染相關疾病，其高昂的醫療費用不利于治療成本與獲益最佳性價比，臨床應用受限。同時，抗炎治療并非均達到預期效果，只是于hs-CRP下降明顯患者中獲益〔32〕。而此類患者更多的是年輕敏感人群，顯然有更好的治療反應性和較強的代償功能，于老年糖尿病患者獲益有限或適得其反，故抗炎應有合適的對象；且抗炎治療中，心血管事件減少的最大獲益發生在150 mg，提示抗炎治療有其適度的范圍。因此，目前抗炎治療的獲益只是相對于心血管疾病而言。

在慢性疾病治療過程中，更多的是依靠生活方式的干預，良好的心態和戰勝疾病的信心對疾病的轉歸發揮了重要作用。我們治療的原則是盡可能在明確病情的基礎上因病施治，對癥抑或對因取決于疾病的危重程度及機體代償功能。當生命體征不平穩，對癥處理為第一要務；于生命體征平穩患者，病因治療是理想模式。因此，抗炎治療于傳統慢性疾病而言只是對癥處理，而炎癥所致慢性損傷的累及只是病理變化的過程，最終發展的結果取決于病因。CANTOS研究更多的在于，AS患者于有效防治策略基礎上，適時的對癥干預可能更有利于疾病轉歸。

4 小 結

抗炎只是過程干預，于特定條件下上升為疾病的主體。在慢性炎癥中，誘因持續存在下的抗炎并不能改善機體最終結局，心血管事件減少更多的是建立在系統疾病治療基礎上。作為慢性應激性疾病的存在，只強調過程的干預不符合機體自身調節，AS更應以病因防治作為重點，抗炎只是在炎癥泛化和病因有效防治基礎上不同程度的獲益，有其特定的人群。因此，抗炎不能寬泛而應嚴謹，抗炎不應過度而應適當。機體的動態平衡是自然發展的規律，刻意干擾可能會適得其反。醫學是建立在哲學基礎上的自然科學，本身有其度的范圍，探索和創新是避免更多的偶然左右疾病的進程，而非阻斷必然。AS被認為是多因素參與的動脈血管壁的慢性非特異性炎癥性疾病，抗炎治療并非理想干預靶點，病因的防治才是成功的關鍵！