CA125水平在支氣管擴張患者中的表達及臨床意義

顧靖華 邱宜軍 徐旭東 蔣牧 徐志豪

血清CA125 是一種高分子量的黏蛋白樣糖蛋白，經相關研究證實主要存在于正常胚胎體腔上皮來源的組織中，如輸卵管、子宮內膜及宮頸內膜以及間皮細胞（包括胸膜、腹膜、心包膜）［1］，是否同時表達于氣道上皮尚不明確。支氣管擴張急性感染時的炎癥反應以支氣管管腔內中性粒細胞募集及支氣管壁和肺組織內中性粒細胞、單核巨噬細胞、肥大細胞、CD4+細胞浸潤為特征，這些炎癥細胞釋放多種細胞因子，包括IL-16、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及內皮素-1 等，從而導致支氣管黏膜上皮損壞、壞死、脫落［2］。因此，推測首先在氣道上皮中存在CA125 的表達，同時在支氣管擴張感染期因受到細胞因子的介導作用，從而使得血清CA125 異常升高。本文通過研究支氣管擴張患者中CA125 與TNF-α、IL-8 等檢驗指標的相關性來闡述作者的假設。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據2010 年英國胸科協會非囊性纖維化支氣管擴張指南標準［3］，入選2016 年1 月至12月浙江普陀醫院呼吸內科住院的支氣管擴張患者89例，根據血清CA125 水平，分為CA125 升高組和正常組。其中血清CA125 升高者35 例，CA125 水平為54.90（35.28～160.30）U/ml，其中男17 例，女18 例；年齡67.0（36.0～90.0）歲。血清CA125 正常組54 例，CA125 水平為18.73（5.78～34.92）U/ml，男23 例，女31 例；年齡65.0（27.0～85.0）歲。其中升高組患者均予以復查血清CA125。排除標準：合并婦科疾病、妊娠、肝硬化、心功能不全、慢性腎病、漿膜腔積液、活動性肺結核及惡性腫瘤患者。

1.2 方法 所有患者均清晨空腹采集靜脈血，進行如下指標測定。（1）CA125：采用電化學發光免疫分析法（Cobas e601，德國羅氏公司），其參考值范圍0～35U/ml。（2）其他指標：TNF-α、IL-8 采用化學發光法測定（Immulite1000，德國西門子公司），其中TNF-α 參考值范圍0～8pg/ml；IL-8 參考值范圍0～62pg/ml。采用五分類法檢查血常規（XE2100d，日本Sysmex 公司），其參考值范圍（4.0～10.0）×109/L。采用免疫比濁法（德國羅氏公司）檢測C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP），其參考值范圍0～5mg/L。

1.3 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。計量資料均以中位數M（min-max）表示，連續性變量比較采用非參數秩和檢驗，兩組率之間的比較采用χ2檢驗。相關分析采用Pearson 或Spearman 簡單相關，對相關變量納入回歸方程，采用逐步回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CA125 升高組和正常組的一般資料 見表1。

表1 CA125升高組與正常組臨床參數比較

2.2 CA125 升高組治療前后以及治療后與CA125 正常組各參數比較 見表2。

表2 CA125升高組治療前后以及治療后與CA125正常組各參數比較

2.3 CA125 影響因素的簡單相關分析 Pearson 或Spearman 相關分析結果顯示：CA125 與WBC、CRP 和TNF-α 均呈正相關（P 值＜0.05），而與年齡、性別、病程、IL-8 無相關性。

2.4 CA125 水平影響因素的多元逐步回歸分析 以CA125 作 為 因 變 量，WBC、CRP 和TNF-α 作為自變量，進行多元逐步回歸分析，得到回歸方 程 為：CA125=6.934+1.529*CRP+0.170* 白 細胞+1.673*TNF-α。多元逐步回歸分析表明CRP、TNF-α 是支氣管擴張患者CA125 的獨立影響因素。

3 討論

本次共納入符合標準支氣管擴張患者89 例，其中CA125 升高者35 例，約占39.3%，此支持了作者的假設：在支氣管擴張患者中存在某種機制促使CA125 的異常表達。CA125 升高組、正常組相比，兩組間在年齡、性別、病程方面差異均無統計學意義，說明年齡、性別等一般基數資料并非決定CA125 的因素。

本資料顯示，無論是CA125 升高組患者治療前后自身對照，還是CA125 升高組和正常組相比，WBC、CRP、血清CA125、TNF-α、IL-8 組間比較均存在統計學差異。提示CA125 與WBC、CRP 等炎性標志物、炎性細胞因子之間存在一定關聯。既往也有學者研究發現，CA125 除了在婦科惡性疾病中表達外，在某些炎癥性疾病中也可升高，如腹部炎癥等，但具體機制不完全清楚，推測可能與白介素因子間接作用相關［4-5］。CRP 是一種肝臟合成的急性時相蛋白，由TNF、IL-1等細胞因子誘導產生，對疾病的診斷雖無特異性，但其濃度上升是各種原因引起的炎癥和組織損傷的靈敏指標，因此是輔助檢測機體炎性狀態的一個重要指標。腫瘤壞死因子（TNF）是一種多肽激素，其由巨噬細胞和單核細胞分泌的一種重要細胞因子，并參與多種生理和免疫過程的重要介質。最近有研究表明，支氣管擴張癥的氣道中TNF-α 表達上調，且與氣道中中性粒細胞的數量相關，在誘導、趨化中性粒細胞到氣道中起重要作用［6］。另有研究表明［7］，TNF-α 通過誘導上皮細胞ICAM-l 表達上調，使內皮與中性粒細胞的粘附力顯著增強，在趨化因子的作用下中性粒細胞逐步向氣道移行。其中活化的中性粒細胞通過分泌釋放髓過氧化物酶、彈性蛋白酶等各種蛋白溶解酶和氧自由基及其他炎癥介質，造成氣道上皮、支氣管肺組織的損傷。

結合本研究數據，CA125 升高組經抗感染治療前后自身對照，CA125、血WBC、CRP、TNF-α、IL-8等指標下降明顯，并且Pearson 或Spearman 相關分析結果顯示：CA125 與WBC、CRP 和TNF-α 均呈正相關（P 值＜0.05）。進一步多元逐步回歸分析表明CRP、TNF-α 是支氣管擴張患者CA125 的獨立影響因素。因此作者認為支氣管擴張患者中CA125 升高存在如下機制：在支氣管擴張患者感染過程中，單核巨噬細胞系統分泌TNF，上調的腫瘤壞死因子除介導分泌CRP外，同時作用于支氣管肺組織，導致氣道上皮的損傷，從而促進CA125 的異常表達。

值得注意的是，本資料發現CA125 升高組治療后與正常組相比，白細胞、CRP、TNF-α、IL-8 等炎性指標均無統計學差異（P＞0.05），但血清CA125 仍明顯高于正常組（P＜0.05），說明在CA125 升高發生機制中，除TNF-α 等炎癥因子介導外，還存在其他因素，作者推測可能與氣道菌群定植相關。有學者發現在穩定期支氣管擴張癥患者存在潛在致病菌的定植，最常分離出的細菌為流感嗜血桿菌和銅綠假單孢菌［8］。Ergan Arsava Begüm 等［9］研究成果進一步證實了作者的推斷，其發現在部分支氣管擴張穩定期患者中不僅存在氣道細菌定植，同時氣道細菌定植組與非定植患者相比，WBC、CRP 等炎性指標明顯升高（P＜0.05）。說明穩定期支氣管擴張氣道菌群定植患者雖無發熱、咳嗽咳痰等典型呼吸道癥狀，但仍觸發了全身性的炎癥反應，導致氣道上皮的持續損傷破壞，從而促進支氣管擴張本身疾病的發展?；谏鲜鰯祿?，作者認為CA125 升高患者經抗感染治療病情穩定后仍存在CA125 的持續異常表達，應與氣道菌群定植相關，但是有待于進一步研究證實。