酸棗仁湯對2型糖尿病患者腸道益生菌的影響及臨床療效觀察

何欽 溫曉文 徐斌

2 型糖尿病是繼心腦血管疾病和腫瘤后另一個嚴(yán)重危害人民健康的慢性代謝性疾病。2 型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)程中，腸道免疫功能受損，腸道菌群受到影響發(fā)生結(jié)構(gòu)失調(diào)［1］。而腸道菌群通過參與宿主能量吸收、糖脂代謝、炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等過程，影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展，兩者形成惡性循環(huán)［2］。通過干預(yù)腸道菌群來防治2 型糖尿病己成為國內(nèi)外研究的熱點。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對糖尿病患者腸道菌群失調(diào)只能對癥控制血糖及補(bǔ)充腸道益生菌或益生元，作用局限、緩慢而療效欠佳。作者運(yùn)用酸棗仁湯治療2 型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)改善患者癥狀、降低血糖、改善胰島素抵抗的同時可有效調(diào)節(jié)腸道菌群。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。凡是符合下列條件者，可診斷為糖尿病：有糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11. 1mmol/L（200mg/dl），或空腹血漿血糖（FPG）≥7.0mmol/L（126mg/dl），或糖耐量試驗（OGTT）2 小時血漿血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）者。如無糖尿病癥狀者，則兩次血糖異常達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)方可確診為糖尿病。其中2 型糖尿病以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部2002 年5 月《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］，辨證屬心陰虛型。凡具備以下1項主癥和≥2 項次癥，結(jié)合舌脈，即可確診。主癥：咽干口燥，心煩畏熱，乏力。次癥：渴喜冷飲，多食易饑，溲赤便秘。舌象：舌紅苔少。脈象：脈細(xì)數(shù)或弦細(xì)。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證屬心陰虛證的初診患者；HbA1c ≥7.0%且＜9.0%；空腹血糖≤11.1mmol/L；年齡35～65 歲患者；受試者知情同意，并簽署相關(guān)文件。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：近3 個月內(nèi)服用抗生素或激素者；近2 周內(nèi)服用益生菌者；近3 個月內(nèi)有腹瀉、便秘、痢疾等胃腸道疾病者；近1 個月內(nèi)發(fā)生急性并發(fā)癥，如感染、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒及高滲性昏迷者；合并心、肝、腎、肺等其他臟器系統(tǒng)嚴(yán)重病變者、精神病者；其他臟器系統(tǒng)確診有癌變者；妊娠或準(zhǔn)備妊娠，哺乳期婦女。（4）剔除標(biāo)準(zhǔn)：研究過程中需加用抗生素、微生態(tài)活菌制劑、乳果糖等藥物治療者；依從性差，不能配合治療者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，醫(yī)學(xué)判斷不能繼續(xù)治療者；主動要求退出者；出現(xiàn)意外事件不能繼續(xù)參加研究者。

1.2 一般資料 選擇2017 年1 月至2018 年2 月在本院傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中心及內(nèi)分泌科就診的2 型糖尿病患者且證屬心陰虛型40 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各20 例。觀察組中男12 例，女8 例；平均年齡（65.22±9.23）歲；平均病程（5.86±2.25）年。對照組中男11 例，女9 例；平均年齡（66.48±8.45）歲；平均病程（6.37±2.78）年。兩組治療前性別、年齡、病程經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 對照組：給予（格華止）鹽酸二甲雙胍片0.5g 口服3 次/d。療程為3 個月。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上+酸棗仁湯。中藥選取“浙江景岳堂藥業(yè)有限公司”生產(chǎn)的中藥顆粒劑。組成：酸棗仁30g，茯苓9g，知母9g，川芎6g，甘草3g。服1 劑/d，分早晚兩次沖服。療程為3 個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）治療前后臨床癥候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，并給予量化處理。無癥狀記0 分，主癥輕度記2 分，中度記4 分，重度記6 分；次癥輕度記1 分，中度記2 分，重度記3 分；舌苔脈象為必備條件而不計分。（2）血生化指標(biāo)：血糖（FPG）、胰島素（FIN）。計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMR-IR）和胰島素敏感指數(shù)（ISI）。（3）腸道微生態(tài)菌群：觀察治療前后腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌的變化。檢測方法：留取患者新鮮糞便標(biāo)本2.0～5.0g，30.0min 內(nèi)用光岡法進(jìn)行檢測，在厭氧箱內(nèi)培養(yǎng)＞48h 進(jìn)行分析，對培養(yǎng)基生長菌落總數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計，計量單位為logN/g［4］。（4）安全性指標(biāo)：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較［分，（）］

表1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較［分，（）］

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05

組別 n 臨床癥候積分治療前 治療后觀察組 20 14.36±3.65 8.12±2.66*#對照組 20 15.10±4.35 12.07±3.84*

2.2 兩組患者治療前后血糖、HOMR-IR 和ISI 比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖、HOMR-IR和ISI的變化比較（）

表2 兩組患者治療前后血糖、HOMR-IR和ISI的變化比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

指標(biāo) 觀察組（n=20） 對照組（n=20）治療前 治療后 治療前 治療后空腹血糖（mmol/L） 9.81±2.11 6.68±1.23*# 9.65±2.04 7.93±1.34*餐后2h血糖（mmol/L） 15.47±2.40 10.20±1.27*# 15.22±2.34 11.68±1.22*HOMR-IR 13.65±3.04 5.29±1.58*# 13.05±3.45 6.57±1.69*ISI -5.93±1.34 -3.94±1.48*# -5.68±1.52 -4.85±1.24*

2.3 兩組患者治療前后腸道益生菌的改變情況 見表3。

表3 治療前后兩組腸道益生菌的改變情況（）

表3 治療前后兩組腸道益生菌的改變情況（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 n 雙歧桿菌（log N/g 濕便） 乳酸桿菌（log N/g 濕便）觀察組 20 治療前 7.67±0.84 5.59±1.12治療后 8.89±1.12*# 7.21±1.31*#對照組 20 治療前 7.53±1.31 5.22±1.10治療后 7.65±1.25* 5.42±1.13*

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，兩組患者均無嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)。治療后兩組血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)均未見異常改變。

3 討論

2 型糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，中醫(yī)藥在糖尿病防治及腸道菌群失調(diào)的治療上具有明顯的優(yōu)勢。然而目前研究多從“肺、脾、腎”論治，且具體機(jī)制不明確［5］。作者在長期的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)消渴的發(fā)生發(fā)展是五臟失節(jié)、六腑失調(diào)、氣血津液發(fā)生紊亂的一種復(fù)雜疾病過程。《內(nèi)經(jīng)》中有“五臟皆柔弱者，善病消癉”的論述。心為君主之官，為五臟六腑之統(tǒng)帥，“心”的功能失調(diào)，或血脈不充，或瘀血內(nèi)阻，或情志過極，最終皆可造成“五臟柔弱”而致消渴。另外，心陰、心陽的盛衰，臟腑傳變導(dǎo)致人體陰陽失衡，臟腑極寒或極熱亦可發(fā)生消渴［6］。中醫(yī)臟腑理論明確提出“心與小腸相表里”，若心君不明，或心氣不足，或脈絡(luò)瘀阻，或心志過極，均可母病及子，致小腸分清泌濁失司，而導(dǎo)致瀉泄諸癥。經(jīng)云：“心脈不及，下氣為泄者是也。”反之，若小腸分清泌濁失司，則濁積而郁，郁而成毒，或濁毒化瘀、化痰、化濕、化熱，耗氣傷陰，遷延日久五臟俱虛而致消癉。由此可見，消渴及其變證以五臟虛弱為病理基礎(chǔ)，而心是致病關(guān)鍵，與小腸分清泌濁失司密切相關(guān)。

在此基礎(chǔ)上，項目組以心君不明、五臟失制、小腸分清泌濁失司為糖尿病患者腸道菌群失調(diào)之病機(jī)，運(yùn)用養(yǎng)心安神代表方——酸棗仁湯來治療2 型糖尿病。酸棗仁湯出自張仲景《金匱要略》，方中重用酸棗仁為君，以其甘酸質(zhì)潤，入心、肝之經(jīng)，養(yǎng)血補(bǔ)肝，寧心安神。茯苓寧心安神，知母苦寒質(zhì)潤，滋陰潤燥，清熱除煩，共為臣藥，與君藥相伍，以助安神除煩之功；佐以川芎之辛散，調(diào)肝血而疏肝氣，與大量酸棗仁相伍，辛散與酸收并用，補(bǔ)血與行血結(jié)合，具有養(yǎng)血調(diào)肝之妙；甘草和中緩急，調(diào)和諸藥為使。縱觀全方，功能斂神魂而安五臟之氣，更能交通心脾，平心腹寒熱邪結(jié)之患，與本病病機(jī)相契合。現(xiàn)代研究證實安神法通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺HPA 軸的應(yīng)激反應(yīng)，從而改善由應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致腸道正常菌群易位［7］。方中君藥酸棗仁的有效成分酸棗仁多糖、酸棗仁皂苷，臣藥知母的有效成分知母皂甙以及茯苓的有效成分茯苓多糖，可降低胰島素抵抗，對糖尿病具有降低血糖作用；而高劑量的茯苓能顯著提高腸道雙歧桿菌的水平［8］，甘草水提物能夠顯著影響小鼠腸道菌群的構(gòu)成［9］。臨床上，張治福等［10］采用酸棗仁湯治療糖尿病，可有效控制患者的血糖水平，對提高患者生活質(zhì)量有重要作用。本項目結(jié)果亦表明，酸棗仁湯不僅能改善患者癥狀、降低血糖、改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感，且可有效調(diào)節(jié)腸道菌群。

綜上所述，酸棗仁湯治療2 型糖尿病患者，療效確切、安全性好，為中醫(yī)藥防治2 型糖尿病提供了更加科學(xué)、客觀和現(xiàn)代的手段與方法，值得臨床上進(jìn)一步推廣。然而本項目病例數(shù)較少，結(jié)果存在一定的局限性，數(shù)據(jù)可靠性還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗證；且本研究只局限于觀察中藥對糖尿病患者腸道菌群失調(diào)的臨床療效，對糖尿病及腸道菌群的具體機(jī)制及中藥復(fù)方中的各味藥物所起的藥理作用，需后期進(jìn)一步探討。