變應性支氣管肺曲霉病合并侵襲性肺曲霉病的風險因素分析與臨床治療效果的分析

陳相 陳麗秀

變應性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是以氣道曲霉感染導致的氣道高反應性疾病，主要臨床特點為支氣管擴張、肺纖維化及難治性喘息［1-2］。侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是指曲霉菌侵入機體后引起的支氣管-肺真菌感染，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，治療難度較大，病死率高［3-4］。因而探尋ABPA 合并IPA 患者的危險因素并給予積極有效的治療，是臨床降低肺霉曲病感染高發(fā)病率、高病死率的關鍵。基于此，本資料開展對ABPA 合并IPA 患者的風險因素分析及臨床治療效果的觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年1 月至2018 年12 月在本院住院治療的ABPA 合并IPA 患者55 例作為觀察組，其中男36 例，女19 例。另外選取同期在本院診治并有發(fā)熱同時和/或伴有呼吸道癥狀的非ABPA 且IPA患者60 例作為對照組，其中男38 例，女22 例。納入標準：（1）ABPA 的診斷標準《參照美國感染學會制定的曲霉病臨床實用指南》2008 年版［5］：中心型支氣管擴張；肺浸潤影；血清總IgE 升高；血清曲霉菌變應原沉淀抗體陽性；曲霉抗原皮膚試驗呈速發(fā)型陽性反應；外周血嗜酸性粒細胞增多；哮喘；（2）經醫(yī)院倫理委員會審批通過；（3）年齡＞18 歲；（4）患者及家屬知情并同意。排除標準：（1）惡性腫瘤患者；（2）血液疾病患者；（3）自身免疫性疾病患者，如自身免疫性溶血性貧血、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；（4）器官移植患者；（5）肺間質纖維化患者；（6）支氣管哮喘患者。

1.2 方法 ABPA 合并IPA 患者在治療前行常規(guī)胸部CT，在補液、解痙、平喘、吸氧、營養(yǎng)支持及水電解質平衡的基礎上給予伏立康唑分散片（揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司，規(guī)格：200mg/片），1 粒/次，2 次/d，連續(xù)服用12 周；同時給予醋酸潑尼松片0.5 mg/（kg·d）（天津太平洋制藥有限公司，規(guī)格：5mg/片），根據臨床癥狀、IgE 的水平于6～8 周逐漸降低劑量，連續(xù)服用12 周。治療12 周后進行臨床療效評價，臨床治療療效的評定標準：痊愈：患者肺部陰影完全吸收，臨床癥狀基本消失；好轉：患者的肺部陰影部分吸收，臨床癥狀明顯減輕；惡化或死亡：患者的影像及臨床癥狀出現(xiàn)惡化，甚至導致死亡。總有效率=（痊愈例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.3 觀察指標 （1）采集ABPA 合并IPA 患者和對照組患者的一般臨床數據，如性別、年齡、臨床表現(xiàn)、住院次數、長期應用糖皮質激素、應用抗菌藥物等，并采集患者的空腹靜脈血液，測定C 反應蛋白（C-reactin protein，CRP）水平及中性粒細胞及淋巴細胞計數，分析兩組患者臨床資料的差異，做單因素分析。（2）收集兩組患者的CT 診斷結果，比較兩組患者的CT 表現(xiàn)和相應的統(tǒng)計學差異。（3）以是否發(fā)生ABPA合并IPA 為考察對象，在上述單因素分析的基礎上進行多因素回歸分析，研究導致ABPA 合并IPA 發(fā)生的風險因素。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，符合正態(tài)分布且方差齊性則采用獨立樣本t 檢驗，若方差不齊，則采用校正t 檢驗；計數資料采用n（%）表示，組間對比并采用Fisher’s確切檢驗或χ2檢驗，并采用Logistic 多因素回歸分析ABPA 合并IPA 的危險因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較 見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者CT 表現(xiàn)的比較 觀察組患者的CT 表現(xiàn)結節(jié)17 例（30.91%）、實變5 例（9.09%）、斑片浸潤22 例（40.00%），與對照組結節(jié)14 例（23.33%）、實變7 例（11.67%）、斑片19 例（31.67%）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），觀察組胸腔積液26 例（47.27%）、曲霉球16 例（29.09%）及淋巴結腫大18 例（32.73%）均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者CT表現(xiàn)的比較［n（%）］

2.3 Logistic 多因素回歸分析ABPA 合并IPA 的危險因素 多次住院、長期應用糖皮質激素及長期應用廣譜抗菌藥物是ABPA 合并IPA 患者的危險因素（P＜0.05，見表3）。

表3 Logistic多因素回歸分析ABPA合并IPA的危險因素

2.4 潑尼松聯(lián)合伏立康唑治療ABPA 合并IPA 的臨床治療效果 經統(tǒng)計，潑尼松聯(lián)合伏立康唑治療ABPA合并IPA 痊愈41 例（74.55%），好轉8 例（14.55%），惡化或死亡6 例（10.91%），臨床治療總有效49 例（89.10%）。

3 討論

ABPA 為寄生于支氣管內的曲霉菌導致的變應性炎癥疾病，Hinson 等學者于1952 年最先命名，其是一種對氣道內曲霉菌產生超敏反應導致的肺部疾病，臨床癥狀無明顯特異性，主要表現(xiàn)為咳血、咳痰、喘息及發(fā)熱等。IPA 為一種由于曲霉絲在肺臟增殖并入侵血管導致其出血的疾病，具有診療難度大、病死率高等特點［6-7］。曲霉菌能否導致疾病取決于機體的免疫狀態(tài)以及曲霉病的數量及毒性強度，當機體的免疫力低下或損傷時，中性粒細胞及巨噬細胞的功能缺失，導致肺部侵襲感染并伴隨血液傳播至其他臟器。臨床上根據發(fā)病部位、宿主的免疫狀態(tài)、菌落的定植或侵襲位置，分為侵襲性肺曲霉病、慢性壞死性肺曲霉病、變態(tài)反應支氣管肺曲霉病及曲霉球，其中最為嚴重、病死率最高的是侵襲性肺曲霉病。本資料結果證實，兩組患者在CRP 水平、住院次數、長期應用廣譜抗菌藥物及長期應用糖皮質激素上，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。ABPA 合并IPA 患者的影像學表現(xiàn)多種多樣，CT 上最為常見的表現(xiàn)為游走型陰影、斑片影等，觀察組患者的CT 表現(xiàn)胸腔積液、曲霉球及淋巴結腫大均顯著高于對照組。ABPA 合并IPA 的臨床預后較差，因而探求其危險因素至關重要。本資料多因素分析結果顯示，多次住院、長期應用糖皮質激素及長期應用廣譜抗菌藥物是ABPA 合并IPA 患者的危險因素（P＜0.05），提示臨床應密切注意。在這幾個獨立風險因素中，多次住院的患者常病情反復、長期反復用藥治療可能伴有相應的耐藥性及免疫力低下的狀態(tài)，相對于病情穩(wěn)定的患者其發(fā)生ABPA 合并IPA 的風險上升明顯。對于長期使用糖皮質激素的患者，糖皮質激素具有免疫抑制、增強抗生素耐藥的特點，長期使用糖皮質激素誘發(fā)ABPA 合并IPA 風險上升是臨床上比較常見的現(xiàn)象，在ABPA 合并IPA 的臨床治療過程中，定期監(jiān)測患者的免疫功能、對抗生素的耐藥性較為重要。

臨床上ABPA 合并IPA 的臨床治療主要采用唑類抗真菌藥物聯(lián)合糖皮質激素，ABPA 合并IPA 患者的臨床治療主要以抑制機體對曲霉菌抗原的變態(tài)反應，保護氣道及肺臟的正常生理結構及功能為目的。伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥物，抗菌譜較廣，主要包括曲霉屬、新型隱球菌、莢膜組織胞漿菌、念珠菌屬（涉及耐氟康唑的白念珠菌耐藥株、光滑念珠菌及克柔念珠菌）等真菌，其能夠通過抑制真菌細胞膜麥角甾醇通路，阻礙麥角甾醇的合成，加大真菌細胞膜的通透性，導致真菌死亡。伏立康唑口服劑型的生物利用度為96%，是目前臨床上治療曲霉菌感染的首選藥物之一，本資料結果顯示，潑尼松聯(lián)合伏立康唑治療ABPA 合并IPA 的臨床治療總有效率為49 例（89.10%），但仍然有6 例患者的治療效果不理想，其原因主要與耐藥、病情進展性惡化及合并癥較多有關。通過回顧55 例ABPA 合并IPA 的臨床治療，個人有以下體會：（1）在對患者進行治療前，充分明確其病原菌的分布特點、耐藥情況對于精準化使用抗生素具有重要意義。在用藥期間，定期對患者的耐藥情況和不良反應發(fā)生情況進行監(jiān)測，是確保患者用藥安全、有效的重要前提。（2）由于ABPA 合并IPA 治療過程中，糖皮質激素的作用明顯，但由于該類藥物的長期使用會造成免疫力下降和抗生素耐藥性的增加，所以在糖皮質激素的用量和使用禁忌證方面一定要做到足夠的精準。

綜上所述，多次住院、長期應用糖皮質激素及長期應用廣譜抗菌藥物是變應性支氣管肺曲霉病合并侵襲性肺曲霉病患者的風險因素，強的松聯(lián)合伏立康唑治療ABPA 合并IPA 患者的臨床效果較好，安全性較高。