白細胞介素1與疲勞的關系研究進展

譚英 李奎 楊俊生

疲勞是在免疫介導的炎癥和感染后經常觀察到的一種臨床癥狀，稱為“疾病行為”，它的病因是復雜的，并且可能是多因素的，生物學和社會心理因素都有助于疲勞感。疲勞通常在各種疾病中出現，并且它對人們的生活質量有很大的影響。關于疲勞的生物學基礎，促炎細胞因子可能發揮重要作用，尤其是白介素-1(IL-1)與疲勞感之間存在一定聯系。當生物體在感染后處于虛弱狀態時，對感染、疾病行為的適應性反應可最大程度地減少能量消耗，并通過炎癥消退來解決。IL-1存在有不同的作用機制，特別是考慮其在中樞神經系統中的作用。大腦是疲勞感知的中心調節器，中樞神經系統處理和重視感官信息，并指導涉及停止活動或投入精力的決策動機行為，細胞因子是引起這種中樞性疲勞的主要介質。促炎細胞因子(如IL-1)在中樞性疲勞的發展中起著重要作用。IL-1可控制多種先天免疫過程，是炎癥的主要調節因子，具有廣泛的生物學功能且與多種疾病的疲勞發生發展及預后相關。

1 IL-1的生物學功能

IL-1受體和配體家族是免疫系統的組成部分。它在先天性免疫系統和后天性免疫系統中都具有重要作用。在臨床上，它已成為一個引起極大興趣的新領域，IL-1家族包括總共11名成員包括促炎蛋白IL-1α和IL-1β，以及抗炎IL-1受體拮抗劑(如下：IL-1α，IL-1β，IL-1Ra，IL-18，IL-33，IL-36α，IL-36β，IL-36γ，IL-36Ra， IL-37和IL-38)具有相似或不同的生物效應[1]，而在疲勞相關文獻中最常被提及的是IL-1α、IL-1β。

IL-1α在多種細胞內作為生物活性前體存在，在細胞死亡壞死期間釋放出具有生物活性IL-1α前體。它存在于如肺的上皮細胞[2]、皮膚的角質形成細胞和血管內皮細胞中，IL-1α也存在于單核細胞和B淋巴細胞的表面。IL-1β由更特異的細胞亞群產生，它是單核細胞、組織巨噬細胞和樹突狀細胞的產物，為了具有生物活性IL-1β前體首先被caspase-1裂解，caspase-1是一種被稱為“炎性小體”的細胞內蛋白復合物激活的細胞內酶[3]。IL-1可通過caspase-1依賴性機制與炎癥小體組裝以及涉及嗜中性白細胞蛋白酶的caspase-1獨立過程一起加工和激活。一旦激活，IL-1α和IL-1β在局部水平上可作為有效的促炎細胞因子，觸發血管舒張并將單核細胞和中性粒細胞吸引到組織損傷和應激部位。還有一種替代機制，即無活性IL-1β前體被轉化為有活性細胞因子，在存在有大量中性粒細胞的情況下，這些細胞釋放的酶，如彈性蛋白酶和蛋白酶-3，將切割IL-1β前體并產生有生物活性的部分。在IL-1α或IL-1β與IL-1R1結合后，相關復雜信號級聯被激活，最終導致“活化B細胞的核因子κ-輕鏈增強子”(NF-κB)產生和隨后的基因轉錄。通過這種方式，IL-1作用導致各種生物學事件發生，從而激活獲得性免疫系統并誘發各種疾病。我們在發現IL-1與疾病的關系時，觀察到即使在嚴重病理條件下，IL-1β的循環濃度只是略微升高，因其大部分IL-1β保留在細胞內，且在循環中與其他蛋白質結合，例如充當誘餌受體的2型IL-1受體(IL-1R2)，導致其減少具有生物活性。但是仍不能忽略IL-1在疾病中的重要性。因此，IL-1是由各種細胞在炎性環境中分泌的，已被提出作為用于IL-1β活性的替代標志。

2 IL-1在中樞神經系統中的作用

在由感染或炎性疾病引起的外周免疫激活過程中，先天的免疫反應會向大腦發出信號，并導致中樞神經系統內的細胞因子產生上調。促炎細胞因子，特別是IL-1β的中樞作用對于誘發疲勞至關重要。如前所述，IL-1α和IL-1β由廣泛的免疫活性和非免疫細胞產生。大腦中IL-1的升高可導致行為改變，其包括增加的疲勞感和情緒低落、對社交互動失去興趣，以及減少人身體各種活動。

中樞神經系統在炎性細胞因子引起的疲勞中作用機制較為復雜。IL-1除了其通過免疫應答機制作用外周組織外，還通過“免疫-腦”途徑向大腦發出信號[4]。在血腦屏障沒有被破壞時，可以允許蛋白質進入中樞神經系統，血腦屏障的某些部分是可以滲透的，尤其是那些外周器官和炎性因子如IL-1可以通過內皮細胞擴散穿過血腦屏障[5]。對于IL-1α，IL-1β和IL-1Ra存在從血液到中樞神經系統的可飽和運輸系統，通過局部活化的血管周圍內皮細胞和巨噬細胞產生炎性因子，這三種結合的途徑通常被稱為體液途徑。還有一種神經通路，它作用迷走神經，有時還作用其他外周傳入神經纖維，將炎性因子信號直接傳遞到大腦相關的區域[6]。由體液和神經通路激活的第五種途徑是激活大腦的免疫活性細胞，即小膠質細胞，這些細胞能夠自身產生IL-1β，一旦它們活化就可在慢性疲勞綜合征中可以出現一種以嚴重疲勞為特征的臨床綜合征，已有報道小膠質細胞被激活的證據導致疲勞[7]。IL-1R1分布在整個大腦中，其激活后細胞內途徑與外周相似，最終導致NF-κB活化和隨后的基因轉錄。在一項動物實驗中，在外周注射IL-1β后，下丘腦中發現了IL-1β信使RNA(mRNA)的增加[8]。雖然下丘腦中的濃度在24 h內下降，但大腦皮質中IL-1βmRNA上調持續存在，并伴隨著持續數天的自發活動的減少。我們可以認為，IL-1β轉錄可能是由于小膠質細胞的表觀遺傳變化[9]。在炎性狀態下，星形膠質細胞和小膠質細胞的激活可能是疲勞產生的第一步，并且可能還代表一種機制，通過這種機制，具有細胞應激或“危險”的狀態(如變性疾病和癌癥)會通過產生小膠質IL-1β來誘發疲勞。

小膠質細胞是中樞神經系統內的先天性免疫效應細胞，這些細胞分泌炎性因子可以影響中樞神經系統的穩態變化。小膠質細胞以產生IL-1β，IL-1R和的IL-1ra以響應炎性刺激炎性因子到達大腦，通過多巴胺和5-羥色胺神經遞質系統導致行為發生變化。炎性因子也可通過氧化應激和四氫葉酸，其作用于苯丙氨酸轉化為多巴胺前體酪氨酸和多巴胺合成升-3,4-二羥基苯。此外，炎性因子還可增強多巴胺轉運蛋白活性和多巴胺受體功能。炎性因子也可以影響血清素通過吲哚胺-2,3dioxygenase的外周免疫細胞或小膠質細胞和犬尿氨酸活化作用途徑，這表明疲勞癥狀可能涉及多巴胺系統功能的改變[10,11]。多項動物研究表明，多巴胺耗竭改變了類似于炎性因子作用人類活動行為改變(如疲勞等)[12,13]。在體力活動和精力支出情況下，免疫誘導的炎性因子減少可以用多巴胺治療來逆轉[14]。同時，發現疲勞與多巴胺系統改變相關，包括帕金森氏病和抑郁癥等有關的許多精神、神經系統疾病的疲勞[15]。除了它們對大腦神經遞質系統的產生影響外，IL-1還可影響大腦海馬神經元可塑性[16]或通過改變下丘腦垂體-腎上腺軸(HPA)功能的神經內分泌機制進而影響大腦功能[17]。這些作用機制通常與疲勞的發生發展密切相關。

3 IL-1與炎性和非炎性性疾病疲勞的研究

疲勞可以被定義為“壓倒性的疲倦感，缺乏活力和疲憊感”，并且是感染、慢性炎性疾病、癌癥和神經退行性疾病中的常見現象。疲勞對患者的生活有重大影響。尚不清楚是否存在不同程度的疲勞，例如周圍(肌肉)疲勞和中樞(精神)疲勞，還是疲勞是影響人類生活各個方面的現象。我們已經發現促炎性細胞因子(尤其是IL-1)與疲勞之間存在聯系的證據。除了研究循環IL-1與疲勞嚴重程度之間關系之外，還發現阻斷IL-1對疲勞嚴重程度的影響。IL-1除了與炎性疾病的疲勞這些聯系之外，還在非炎性性疾病中發揮的重要作用。文章將回顧IL-1在各種炎性(類風濕性關節炎、Sj?gren綜合癥、Cryopyrin相關的周期綜合征、結節病)和非炎性疾病(糖尿病、癌癥、中風后疲勞、慢性疲勞綜合征)等與疲勞之間的關系。

3.1 炎性疾病

3.1.1 類風濕性關節炎:類風濕關節炎是一種慢性炎性性疾病，其特征在于反復發作，通常是對稱性的關節破壞，除局部關節炎性外，類風濕關節炎還以出現全身癥狀。疲勞是類風濕性關節炎患者的主要癥狀，并且對日常生活具有相當大的影響。Katz[18]研究顯示，類風濕關節炎與嚴重疲勞的患病率增加相關，在類風濕關節炎患者中的疲勞患病率40%～88%。關于類風濕關節炎患者的疲勞發生的因果機制尚不清楚，類風濕關節炎的疲勞機制涉及周圍或腦部炎性，并且還顯示出特異性阻斷IL-1β作用的藥物可快速改善疲勞。但還可能與疼痛、睡眠障礙和抑郁等有關。我們發現類風濕關節炎主要是由于機體內炎性因子紊亂引起一系列臨床癥狀，且主要由腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-1增加的所致，IL-1β和IL-1受體拮抗劑兩個濃度雖然在類風濕關節炎患者中輕微升高，且與疾病嚴重程度明顯相關[19]，但炎性因子紊亂對疲勞發展的作用機制仍有進一步闡明。類風濕關節炎患者的免疫系統中樞被激活，一項研究評估了14例中度疾病活動的女性類風濕關節炎患者和12例健康受試者腦脊液中IL-1濃度，結果發現類風濕關節炎患者腦脊液中IL-1β濃度增加，與疲勞嚴重程度呈正相關，也發現疼痛或關節計數不存在這種相關性[20]。與健康受試者相比，類風濕關節炎患者中腦脊液中的IL-1Ra較低。此外，患者腦脊液中的IL-1β濃度顯著高于血漿中的IL-1β濃度。與單用甲氨蝶呤治療相比，TNF-α、IL-1抑制劑治療對疲勞有積極作用。這表明類風濕關節炎患者合并疲勞狀態可能存在具有中樞性促炎狀態，進而導致疲勞感的產生。白介素-1(IL-1)或將是類風濕性關節炎等常見致病介質，提示它未來有可能成為該種疾病治療的靶點。

3.1.2 Sj?gren綜合征:另一種常伴有關節疼痛的疾病是Sj?gren綜合征，干燥綜合征的特征是針對核糖核酸顆粒的自身抗體的產生和外分泌腺中單核細胞的積累。除干燥癥狀外，多達85%的患者報告疲勞是該病中最常見的癥狀之一。某些部位的疲勞可以通過IL-1改變睡眠模式來解釋，但IL-1可能也是造成這種情況的原因。周圍產生的IL-1β可以通過主動轉運在特定區域穿過血腦屏障，并可以激活迷走神經和其他傳入神經，從而向大腦發出信號。此外，周圍產生的細胞因子激活血腦屏障中的內皮，允許嗜中性粒細胞通過，這也可能是大腦信號傳導的主要途徑。這表明外周血中IL-1循環水平的降低可能會影響大腦中的疲勞信號。Harboe等[21]為探索IL-1系統在原發性干燥綜合征患者疲勞中的作用，研究了54名原發性干燥綜合征患者的腦脊液中IL-1改變，與53名對照組相比，患者和對照組中IL-1β濃度均低于1 pg/ml，盡管這種相關性非常弱(r=0.11，P=0.015)，且IL-1Ra濃度在患者中顯著升高，并且與疲勞嚴重程度相關。腦脊液中IL-1Ra水平升高與PSS患者的疲勞加劇有關。Cuisset等[22]在一項26名pSS患者中，研究評估了IL-1抑制對疲勞嚴重程度的影響，發現IL-1抑制劑(如阿那白滯素)可有效治療原發性干燥綜合征患者的疲勞，盡管這項研究可能不足以檢測出明顯的變化。同樣，Bardsen等[23]發現腦脊液中IL-1相關的活性可促成原發性干燥綜合征的疲勞。這表明激活的IL-1系統可能是與疲勞相關的生物學因素，未來可做更深入一步的研究。

3.1.3 Cryopyrin相關的周期綜合征:在Cryopyrin相關周期綜合征(CAPS)中，發病率較為罕見的一種疾病，IL-1β活性增加在該類疾病中起著非常重要作用。CAPS由三種自身炎性性疾病組成：家族性冷自身炎性綜合征(FCAS)、Muckle-Wells綜合征(MWS)和慢性嬰兒神經性皮膚和關節綜合征(CINCA)。這些綜合征都是由編碼cryopyrin的NLRP3基因突變引起的，這是一種負責炎性體激活的蛋白。FCAS中的不同刺激(例如低溫)可導致這些患者產生冷凍蛋白，主要由IL-1β引起的全身性炎性反應[24]。FCAS，MWS和CINCA均以發熱、頭痛、蕁麻疹和關節痛的間歇性發作為特征[25]。盡管這些癥狀發作期間通常存在，也顯著影響患者整體生活質量，但有研究發現FCAS患者出現疲勞超過75%的人群[26]。

在幾項研究中評估了阻斷IL-1對疾病嚴重性和疲勞的影響。IL-1β抑制劑可用于治療cryopyrin相關疲勞的周期性綜合征[27]，還有研究評估了阻斷IL-1對疾病嚴重程度和疲勞的影響。Koné-Paut等[28]評估了35例CAPS患者使用IL-1β抑制劑治療的影響，治療8周后，超過85%的患者已經沒有出現疲勞癥狀。在該研究的第二部分中，患者被隨機分配到IL-1β抑制劑或安慰劑，在隨機接受安慰劑治療的患者中，疲勞復發。另一項研究對7例兒科CAPS患者評估了IL-1β抑制劑對疲勞的影響，經過治療后疲勞癥狀可明顯緩解[29]。接受安慰劑治療的患者癥狀有所復發，而接受IL-1β抑制劑的患者則沒有疲勞。在所有描述研究中，疲勞的減少伴隨著臨床和生物學上較少的炎性活動。這些研究證明了IL-1對疲勞臨床癥狀的影響，尤其是IL-1β因子被抑制時疲勞癥狀可快速改善。

3.1.4 結節病:是一種病因不明的炎性疾病，患者會在受累器官中形成肉芽腫。肺部感染最常見，年輕患者最常受到影響，癥狀通常在2～4年內消失。即使在臨床癥狀緩解期，疲勞的患病率也相當高，這可能與心理困擾和健康狀況降低有關。荷蘭在一項納入75例患有結節病的患者隊列研究中，發現49%的患者被報告存在嚴重疲勞[30]，患者表現出與運動不耐受相關的疲勞，并且在休息時循環促炎細胞因子水平升高。該研究結果還發現結節病患者的身體疲勞、動機降低和總疲勞評分與運動前血漿IL-1β濃度之間有關聯。Korenromp等[30]為了探討結節病后疲勞患者中促炎細胞因子情況，研究了72名結節病患者中，測量全血IL-1α和IL-1β，2組間差異無統計學意義(P>0.05)。另一研究22名患有活動性結節病的患者，結果表明IL-1β濃度與患者的疲勞嚴重程度顯著相關[31]。然而，在運動前使用免疫調節藥物的患者中，循環前IL-1β的濃度與疲勞嚴重程度顯著相關。因此，結節病患者的疲勞似乎是治療的結果，而不是疾病本身。由于研究樣本太小，無法得出明確的結論。IL-1抑制對結節病患者疲勞嚴重程度的影響尚未評估。

3.2 非炎性性疾病

3.2.1 糖尿病:大量研究已證實了IL-1β在1型糖尿病和2型糖尿病中作用，葡萄糖水平升高會給胰島和胰島素敏感性組織造成壓力，從而通過核苷酸結合的低聚結構域樣受體，富含亮氨酸的重復序列和含吡喃結構域的3(NLRP3)炎性小體導致IL-β水平升高。這種過度表達的IL-1β促進了糖尿病的發病，導致胰島β細胞功能異常和凋亡，IL-1β選擇性引起胰腺β細胞毒性，導致胰島素分泌減少[32]。此外，IL-1β還可以直接抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，并觸發胰島β細胞內在的線粒體凋亡途徑。IL-1β拮抗劑(如阿那白滯素)可能具有能夠在新診斷的1型糖尿病患者中減少胰島炎性發生，但可能必須與T細胞靶向治療相結合才能達到最大效果。在2型糖尿病患者中也評估了IL-1β拮抗劑對血糖調節的影響，用抗IL-1β抗體治療糖尿病的受試者后，發現HbA1c%明顯降低。同時還發現經過13周的治療，患者需要較少的降低糖尿病藥物來獲得相同的血糖控制，2型糖尿病患者使用抗IL-1β抗體可建立類似對血糖控制陽性反應[33]。在人為干預的2型糖尿病小鼠中也證實，外周炎性與中樞機制失調之間有一定相互作用，糖尿病引起的腦免疫改變的機制尚不清楚，但糖尿病對IL-1β反調節有影響。1型和2型糖尿病患者均會感到疲勞，關于1型和2型糖尿病患者疲勞的文獻報道較少，在一項納入214例1型糖尿病患者研究中，發現40%的患者存在嚴重和持續性疲勞[34]。Cavelti-Weder等[35]評估了IL-1β抗體與安慰劑相比在2型糖尿病患者中的療效，發現53%的患者報告有疲勞，并且與糖尿病持續時間密切相關。治療1個月后，中劑量和大劑量治療組的患者疲勞減輕，而低劑量和安慰劑組疲勞增加。這些證據表明使用抗IL-1β抗體藥物可明顯緩解2型糖尿病患者的疲勞，由此推斷，IL-1可能在糖尿病引起疲勞感的過程中發揮著重要的作用。

3.2.2 癌癥:在癌癥中，疲勞是疾病所有階段中最突出的癥狀之一，可導致嚴重的損傷和殘疾。一項研究評估了接受積極治療(n=2 177)或癌癥存活(n=515)的乳腺癌、前列腺癌、結腸直腸癌和肺癌患者的疲勞患病率，45%和29%的患者出現中度和重度疲勞[36]，疲勞對患者日常功能的影響甚至大于惡心或癌癥相關的疼痛。癌癥治療期間和治療之后引起疲勞的確切機制尚不清楚，考慮可能機制是與促炎細胞因子有關，特別是TNF-α和IL-1β起重要作用[37]，可能原因一些抗腫瘤藥物治療期間可引發IL-1β釋放。炎性因子釋放與多種疾病有關，包括疲勞在內。除了在癌癥治療期間IL-1可能起作用外，它還可影響治療后癥狀的持續存在，在1組晚期癌癥患者和癌癥幸存者中進行評估，結果發現IL-1Ra不僅與身體疲勞相關，而且與精神疲勞有關[1]。在患有一種實體瘤患者的研究中，也發現IL-1與疲勞之間的關系，該項研究評估了92例疲倦的睪丸癌幸存者，而診斷后中位11年的191例無疲勞的幸存者，病例組的IL-1Ra濃度明顯高于對照組，IL-1Ra濃度升高與身體疲勞顯著相關[2]。同樣，在血液系統惡性腫瘤中，一項研究評估了54例急性髓樣白血病或骨髓增生異常綜合征患者的疲勞與IL-1和IL-1Ra之間的相關性，發現IL-1Ra濃度與疲勞嚴重程度相關，患者體內循環細胞因子的濃度高于健康對照組[21]。同樣，在接受轉移性大腸癌治療的患者中，使用阻斷IL-1α后患者的疲勞得到了顯著改善[36]。因此，IL-1促炎性因子可能是腫瘤性系統疾病相關疲勞感產生的基礎。

3.2.3 中風后疲勞:中風后疲勞是腦卒中患者的常見后遺癥，具體病因尚不清楚，但是現有數據表明全身性炎性可能會影響疲勞的發生。腦卒中后25%～85%的人群可能出現疲勞，包括缺血性卒中和腦出血卒中[38]。IL-1促炎性細胞因子是缺血性損傷后腦血管炎性的關鍵調節劑，腦缺血后小膠質細胞、星形膠質細胞和內皮細胞均表達IL-1亞型IL-1α和IL-1β，可以認為主要是通過其兩種亞型IL-1α和IL-1β在腦內皮中的發揮作用。Ormstad等[39]描述了卒中后疲勞與炎性因子之間的關系，中風后IL-1β濃度與6個月后的疲勞嚴重程度相關，在12和18個月后無相關性。在12個月時，發現急性期IL-1Ra與疲勞之間呈負相關(r=-0.38)，在6和18個月時不存在相關性。這些結果表明中風期間的急性炎性反應如IL-1β對慢性期疲勞的發生有影響。

IL-1作為下丘腦-垂體-腎上腺活性強有力的刺激因子，以升高促腎上腺皮質激素為特征，高皮質醇血癥合并高細胞因子血癥可導致中風后疲勞。IL-1β可作為預測缺血性腦卒中是否發生中風后疲勞的重要指標。Becker等[40]在一項對39名腦卒中患者的研究中，位于IL1RN啟動子區域的SNP上存在C等位基因與卒中后疲勞的嚴重程度有關，結果表明編碼基因的單個核苷酸多態性IL-1受體拮抗劑和編碼Toll樣的基因受體4(TLR4)與卒中后疲勞嚴重程度有關。且該區域存在C等位基因與較低的IL-1Ra濃度和較高濃度的循環IL-1β有關，這也表明免疫信號失調與中風后疲勞之間存在直接聯系。在腦卒中患者高水平的炎性標志物與預后不良有關，使用IL-1受體拮抗劑后可降低急性缺血性卒中的外周炎性反應。同樣在蛛網膜下腔出血患者中，使用IL-1受體拮抗劑可以減少血漿炎性標志物并且可能提高生存率。由此推斷，促炎因子可能是導致中風后疲勞的主要原因，這些發現未來需要在更大的隊列中進行驗證，并且可以為減輕腦卒中后疲勞的可能干預措施提供有價值臨床依據。

3.2.4 慢性疲勞綜合征:慢性疲勞綜合征是一種病因不明、發病機制不明的臨床綜合征，其特征是存在嚴重疲勞持續至少6個月，可伴隨出現如頭痛、喉嚨痛、肌肉和關節疼痛等癥狀。慢性疲勞綜合征可能的生物學機制包括炎性、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸失調和自主神經系統激活等[41]。有研究發現IL-1α、IL-1β參與慢性疲勞綜合征的相關研究[42]，慢性疲勞綜合征患者中的IL-1α和IL-1β水平均高于健康者。Blundell等[43]最近發表了一篇關于慢性疲勞綜合征中循環炎性細胞因子的系統綜述，研究中測量了IL-1α水平，發現27%的患者濃度增加。Hornig等[44]在一項研究中確定了IL-1β與慢性疲勞綜合征關系，發現25%濃度增加，該評價中還發現患病時間短的患者IL-1α、IL-1Ra和IL-1β濃度顯著高于患病時間較長者。Russell等[45]一項研究中，區分不同疾病持續時間的患者，比較IL-1濃度沒有發現差異，IL-1α似乎在最近患病的青少年患者中具有預測價值。Hardcastle等[46]根據病情嚴重進行比較，發現IL-1β在中度患者中顯著升高，也發現IL-1在慢性疲勞綜合征的升高通常伴隨著在其他炎性細胞因子變化。最近的一項研究還發現IL-1β是慢性疲勞綜合征患者運動后疲勞中最具辨別力的細胞因子[47]。在感染的急性期和持續癥狀的階段也研究了與疲勞相關的IL-1β產生。發現IL-1β濃度與疲勞癥狀顯著相關。但是，這種關系在持久階段消失了。疲勞癥狀的持續存在表明其他最可能的中樞機制可能與急性感染后的持續疲勞有關。從上述文獻中我們可得出結論，不同慢性疲勞綜合征患者循環IL-1增加的證據存在差異，但慢性疲勞綜合征發病機制可能存在促炎性的作用模式[44]。闡明IL-1在慢性疲勞綜合征中的作用的一種可能方法可能是研究IL-1抑制劑對慢性疲勞綜合征患者疲勞嚴重程度的影響。

近年來，IL-1在各種疾病中的作用也越來越受到重視。IL-1能夠影響某些大腦區域從而導致疲勞發展的機制，IL-1細胞因子不僅在炎性和非炎性性等慢性疾病有關的疲勞發病機制中起作用，并且IL-1拮抗劑抗炎治療后顯示可減輕疲勞這些癥狀。在炎性疾病中，疲勞常常伴有急性發作，與其他引起疾病的疲勞相比，可能存在引起炎性性疾病疲勞的獨特潛在機制，具體機制尚不清楚。同時，也發現在類風濕性關節炎和干燥綜合征等疾病中，使用IL-1抑制劑可表現出對疲勞有效作用。此外，IL-1α或IL-1β特異性抑制也對疲勞嚴重程度產生積極影響。然而，有學者卻得出了相反的結論，這可能是由于研究之間存在一定程度上的異質性。IL-1α和IL-1β是激活先天免疫導致疲勞的兩種關鍵炎性因子，其發病機制有待進一步闡明。但是，目前臨床上應用IL-1抑制劑改善疲勞癥狀取得了一定的療效，其未來有可能成為各種疾病導致疲勞治療的新靶點。關于未來的研究，我們希望這些研究將在更加可控的環境中進行，這將使得出結論和確定是否應將IL-1抑制劑應用于緩解疲勞，為臨床研究疲勞提供一種新思路。