維生素D與婦幼病毒性疾病相關的研究進展

周建烈，劉黎明

(1.《今日維生素D》網站，上海 200234；2.西安交通大學第一附屬醫院，陜西 西安 710061)

婦幼病毒性疾病包括呼吸道病毒感染、手足口病、新生兒宮內感染、輪狀病毒性腸炎、艾滋病、嗜上皮性病毒的宮頸癌等，這些疾病嚴重影響了婦女兒童的身體健康。有臨床研究結果顯示維生素D與婦幼病毒性疾病密切相關[1-3]。人體大多數細胞中存在能將25(OH)D轉化為1,25(OH)2D3(活性維生素D)的1-α羥化酶以及維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)，基于此，維生素D發揮出許多重要的生理活性，如免疫調節和預防病毒感染等。為了進一步驗證維生素D對預防婦幼病毒性疾病的作用，本研究進行了如下綜述。

1維生素D可能預防病毒性疾病的作用機制

維生素D可能通過多種途徑預防病毒性疾?。河绊懨庖哒{節，抑制炎癥應答；通過先天免疫系統減少促炎細胞因子的產生；誘導抗菌肽(antimicrobial peptides，AMP)和防御素殺死包膜病毒；降低引起病毒性疾病的細胞因子襲擊的風險等[1]。

1.1維生素D與先天免疫

維生素D通過對巨噬細胞、抗菌肽合成、樹突狀細胞(dendritic cells，DC)和抗原呈遞發揮作用，影響先天免疫系統。①巨噬細胞：巨噬細胞和單核細胞在啟動對致病菌或組織損傷的非特異性應答中起關鍵作用；②抗菌肽和防御素：維生素D能夠增強抗菌肽和防御素相關基因的表達，而抗菌肽和防御素對具有外膜的病毒、細菌和真菌具有廣譜抗微生物活性[2-3]?？咕哪茉诰奘杉毎麅鹊耐淌审w與溶酶體融合后快速摧毀原來吞噬體里的微生物脂蛋白膜。防御素通過電子吸引力穿透微生物細胞膜，一旦嵌入，造成胞膜病毒不完整而至胞漿外溢，直接殺死病毒；③樹突狀細胞和抗原呈遞：樹突狀細胞是最有效的抗原呈遞細胞，機體為了消除病原體和組織碎片而引起樹突狀細胞產生抗原，發揮免疫作用[1]。

1.2維生素D與適應性免疫

適應性免疫系統顯示抗原特異性免疫應答及通過T細胞和B細胞介導適應性免疫的作用。維生素D對適應性免疫系統的不同組分的影響：①T淋巴細胞：未激活的T細胞檢測不到VDR表達，而VDR表達可增加T細胞激活。T細胞包括CD4+T細胞(T輔助細胞)、CD8+T細胞(細胞毒性T細胞)、調節性T細胞(regulatory T cells，Treg)和自然殺傷T細胞(natural killer T cells，NKT)；②B淋巴細胞：免疫系統分泌抗體的細胞[1]。

2維生素D與婦幼病毒性疾病相關的研究證據

2.1嗜上皮性病毒感染的宮頸癌

人類乳突病毒(human papilloma virus，HPV)是一種嗜上皮性病毒，高危型HPV持續感染是宮頸癌的主要危險因素，90%以上的宮頸癌伴有高危型HPV感染。2016年Ozgu等[4]選擇23例宮頸病變患者及62例健康女性為對照組，研究發現血清1,25(OH)2D3在宮頸病變患者中具有較低的表達水平，其水平與患者絕經前后的病理學特征存在顯著相關性。維生素D具有抗炎作用，維生素D及其代謝物的缺乏可能是HPV持續感染及相關宮頸上皮內瘤變的原因之一。

2.2呼吸道合胞病毒性毛細支氣管炎

呼吸道合胞病毒性毛細支氣管炎是由呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)感染的下呼吸道疾病。2019年的一項研究對96例RSV毛細支氣管炎患兒和96例健康兒童(對照組)血清25(OH)D3水平和IgE水平進行檢測，并且根據《毛細支氣管炎診斷、治療與預防專家共識(2014年版)》分級方案將RSV毛細支氣管炎患兒分為輕度、中度、重度3個亞組，結果顯示RSV毛細支氣管炎患兒血清25(OH)D3水平顯著低于對照組，而血清IgE水平顯著高于對照組；患兒血清25(OH)D3水平與病情嚴重程度分級呈負相關(r=-0.75，P<0.01)，血清IgE水平與病情嚴重程度分級呈正相關(r=0.71，P<0.01)[5]。提示血清25(OH)D3和IgE可能在RSV毛細支氣管炎的發生發展中發揮重要作用。

2.3手足口病

手足口病是由腸道病毒引起的傳染病。有學者將69名住院的手足口病患兒分為輕癥組25例、重癥組26例和危重組18例，選擇同期門診體檢的30名健康兒童作為對照組[6]。研究發現危重手足口病組的血清25(OH)D濃度顯著低于其他組，25(OH)D缺乏(OR=2.04，95%CI=1.02～4.10)和兒科危重病評分(OR=1.51，95%CI=1.06～2.14)是影響重度和危重手足口病患兒14天死亡率的獨立危險因素。結果提示患有危重手足口病的兒童血清25(OH)D濃度顯著降低，并且與手足口病的嚴重程度和預后相關。2017年Dang等[7]將138例手足口病患兒分為普通組49例、重癥組52例和危重組37例，另選同期進行門診體檢的59名健康兒童作為對照組。測定所有受試者的血清25(OH)D濃度。研究發現重癥組和危重組血清25(OH)D濃度顯著低于普通組和對照組，Logistic回歸分析顯示，血清25(OH)D濃度低是影響患兒預后的獨立危險因素。2019年Li等[8]學者從基因的角度同樣證明了由腸道病毒71型引起的手足口病與維生素D受體的單核苷酸多態性具有相關性。因此，血清25(OH)D濃度對判斷手足口病及預測病情進展具有重要的臨床價值。

2.4新生兒宮內感染

新生兒宮內感染主要有風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等感染。2019年有學者對具有宮內感染高危因素孕婦分娩的新生兒267例進行分析，結果發現267例新生兒中有41例確診為宮內感染，感染發生率為15.36%，宮內感染組維生素D缺乏的發生率為82.93%，高于正常組的59.29%，χ2=8.309，P<0.01，宮內感染組新生兒血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgE水平低于正常組，血清炎性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平高于正常組[9]。因此，維生素D缺乏可能會加大新生兒宮內感染概率，引起細胞因子異常，降低新生兒免疫功能。

2.5輪狀病毒性腸炎

輪狀病毒腸炎是由輪狀病毒所致的急性消化道傳染病。2019年有資料顯示167例輪狀病毒感染性腹瀉患兒和同期健康體檢的兒童160例進行分析，結果發現與對照組比較，患兒血清1,25(OH)2D3水平與IgA、IgG、IgM及IL-4水平呈負相關(r值分別為-0.631、-0.642、-0.627、-0.711，均P<0.05)[10]。提示輪狀病毒感染性腹瀉患兒血清1,25(OH)2D3水平顯著降低且與機體免疫狀態相關，檢測血清1,25(OH)2D3水平對輪狀病毒感染性腹瀉臨床診斷具有一定的應用價值。

2.6哮喘

2011年Chinellato等[11]對75名5～11歲哮喘患兒進行橫斷面研究，探討兒童維生素D水平、肺功能與哮喘控制的關系。結果發現只有9.4%哮喘兒童有充足的血清25(OH)D(至少30～40ng/mL)；用力肺活量預測值與血清25(OH)D水平呈顯著正相關(r=0.25，P<0.05)；血清25(OH)D與患兒哮喘控制試驗呈正相關(r=0.28，P<0.05)。2016年Tachimoto等[12]對89例日本哮喘患兒進行隨機雙盲安慰劑對照試驗，隨機分為維生素D組54例服用維生素D3補充劑(800IU/天)，對照組35例服用安慰劑，共2個月。結果發現與對照組相比，2個月時維生素D組患兒的哮喘明顯改善，哮喘控制試驗得分更高。提示除了標準治療外，小劑量、短期補充維生素D可提高學齡患兒哮喘控制水平。

另外，有學者對高緯度地區44例哮喘患兒進行隨機雙盲對照試驗，維生素D組補充維生素D3(2000 IU/天)，對照組補充安慰劑，共15周[13]。結果發現補充維生素D3可顯著增加血清25(OH)D濃度，減少缺課天數，但與對照組相比，哮喘參數無其他有利變化。這些研究結果的差異可能與人群選擇、試驗方法、補充劑量等不同有關。

2.7艾滋病

2019年Sudfeld等[14]針對257名受人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的妊娠期母親，同時測定母親及嬰兒的血清25(OH)D水平，并在出生和1歲左右時對嬰兒的生長發育進行評價。結果顯示妊娠晚期母親血清25(OH)D平均濃度為(35.4±14.2)ng/mL，其中15%維生素D缺乏(<20 ng/mL)，21%維生素D不足(20～30ng/mL)；與維生素D充足的孕婦相比，妊娠晚期維生素D缺乏(-273g，95%CI=-450～-97)和不足(-203g，95%CI=-370～-35)的孕婦分別與嬰兒出生體重降低有關；孕婦維生素D缺乏還與妊娠期短(-0.65，95%CI=-1.22～-0.08)和1歲時嬰兒年齡Z評分低(-0.65，95%CI=-1.18～-0.13)有關。因此，妊娠晚期艾滋病母體維生素D缺乏與嬰兒出生體重降低、妊娠時間縮短和嬰兒線性生長減少有關。

3小結

綜上所述，大量研究顯示維生素D與婦幼病毒性疾病密切相關。維生素D兩次羥化，形成活性維生素D即1,25(OH)2D，再與維生素D受體結合，觸發了先天性免疫應答，可有效預防這些病毒性疾病。然而，現有研究存在一定不足，如樣本量普遍較少、納入的混雜因素不足等，因此，相關的臨床醫師和營養學家應該進一步展開較大規模的隨機雙盲對照研究，為維生素D輔助預防婦幼病毒性疾病提供更可靠的數據基礎。