急性缺血性卒中靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療的療效和安全性

樂婷，婁萍，路青山

對于急性缺血性卒中，目前最理想的治療是在盡可能短的時間內(nèi)開通閉塞血管，恢復(fù)腦灌注，拯救缺血半暗帶，恢復(fù)腦細胞功能。rt-PA靜脈溶栓能在一定程度上改善急性缺血性卒中預(yù)后，但對于大血管閉塞的患者，單純rt-PA靜脈溶栓的血管再通率低，療效欠佳[1]。血管內(nèi)治療包括局部動脈溶栓、支架取栓、機械碎栓、球囊擴張和支架置入等操作，上述治療措施可以彌補單純rt-PA靜脈溶栓的不足，多模式橋接治療是急性缺血性卒中治療新的技術(shù)進展。本研究對單純rt-PA靜脈溶栓治療和rt-PA靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療的療效和安全性進行比較，旨在為急性大血管閉塞的缺血性卒中患者的臨床治療提供客觀的參考依據(jù)。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 回顧性納入2017年1-12月在鄭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)重癥科接受rt-PA靜脈溶栓的前循環(huán)急性缺血性卒中患者。按照靜脈溶栓后是否橋接血管內(nèi)治療分為單純靜脈溶栓組和橋接治療組。

納入標準：①年齡18～80歲；②最終診斷為急性缺血性卒中，并接受標準劑量rt-PA靜脈溶栓治療；③發(fā)病到溶栓時間＜4.5 h，發(fā)病到接受血管內(nèi)治療時間＜6 h；④入院時頭頸CTA或MRA證實為前循環(huán)大血管（頸內(nèi)動脈、大腦中動脈）閉塞或重度狹窄，且為責(zé)任血管，NIHSS評分≥7分；⑤橋接治療組患者符合《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015》[2]中對橋接治療患者的推薦標準；⑥臨床資料齊全。

排除標準：①因各種原因?qū)е蚂o脈溶栓未能順利完成；②脂肪栓塞、瘤卒中等其他原因所致血管閉塞患者；③外傷導(dǎo)致夾層動脈瘤所致血管閉塞患者；④既往有卒中病史且遺留嚴重后遺癥（mRS評分＞2分）；⑤后循環(huán)缺血性卒中患者；⑥臨床資料不完善患者。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 根據(jù)病歷資料，收集所有患者人口學(xué)信息、慢性病史（糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病）、吸煙史、飲酒史、入院NIHSS評分、發(fā)病到接受治療（靜脈溶栓）時間。吸煙史：吸煙至少1年，每日1支以上，或戒煙＜1年。飲酒史：飲酒至少1年，每日飲酒100 mL以上，或戒酒＜1年。

1.2.2 靜脈溶栓和血管內(nèi)治療 靜脈溶栓：均采用rt-PA，按0.9 mg/kg劑量（最大劑量為90 mg），其中總量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余微量滴注1 h。用藥前按照《中國缺血性腦卒中急性期診療指導(dǎo)規(guī)范》管理血糖及血壓，用藥期間嚴密監(jiān)護患者生命體征及NIHSS評分。

血管內(nèi)治療：靜脈溶栓后行DSA造影完成血管內(nèi)治療，依據(jù)危險因素、手術(shù)情況及其他臨床特征選擇個體化的麻醉方式（局麻或全麻），應(yīng)用改良Seldinger技術(shù)行右側(cè)股動脈穿刺，置入6F或8F動脈鞘，微導(dǎo)絲+微導(dǎo)管配合CAT6顱內(nèi)支架導(dǎo)管到達狹窄處，給予抽吸，抽吸后造影，明確血管再通情況，若成功再通（TICI 2b/3），觀察10 min，再次造影仍再通良好則術(shù)畢。若再通不良，應(yīng)用微導(dǎo)絲+微導(dǎo)管+Trevo支架取栓，取栓后即刻復(fù)查造影，觀察閉塞血管再通情況，若血管未再通，重復(fù)取栓2～3次。如仍無效，再結(jié)合支架置入、球囊擴張等，再次造影顯示血管通暢后，撤出微導(dǎo)絲及導(dǎo)管，拔除導(dǎo)管鞘，局部縫合器縫合。

1.2.3 療效和安全性評價 主要療效結(jié)局指標為3個月mRS評分，良好功能預(yù)后定義為mRS評分≤2分；次要療效結(jié)局指標為治療后24 h、3 d和30 d的NIHSS評分。安全性結(jié)局指標為治療后2 d癥狀性顱內(nèi)出血及其他部位出血、10 d全因死亡。癥狀性顱內(nèi)出血定義為治療后2 d內(nèi)復(fù)查頭顱CT顯示任何類型的顱內(nèi)出血，且NIHSS評分較基線增加≥4分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布的用表示，采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 共入組56例患者，年齡29～80歲，平均年齡60.8±12.7歲，男性35例（62.5%），女性21例（37.5%）。其中單純靜脈溶栓組39例，橋接治療組17例。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.2 兩組療效和安全性比較 橋接治療組3個月mRS評分≤2分的比例高于單純靜脈溶栓組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療后24 h、3 d和30 d NIHSS評分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

橋接治療組較單純靜脈溶栓組2 d癥狀性顱內(nèi)出血率及10 d全因死亡率略高，2 d其他部位出血率略低，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組治療后療效和安全性比較

治療后2 d內(nèi)，兩組各出現(xiàn)1例癥狀性顱內(nèi)出血，且均為梗死灶內(nèi)出血；單純靜脈溶栓組有2例牙齦出血，1例消化道潰瘍出血及1例皮下血腫；橋接治療組僅有1例牙齦出血。治療后10 d內(nèi)，單純靜脈溶栓組共死亡3例，其中癥狀性顱內(nèi)出血1例，消化道潰瘍出血1例，大面積腦梗死后腦疝1例；橋接治療組死亡2例，癥狀性顱內(nèi)出血1例，再灌注后腦水腫腦疝1例。

3 討論

對于急性缺血性卒中患者，在腦缺血后超急性期挽救缺血半暗帶是治療的關(guān)鍵[3]。rt-PA通過激活纖溶酶原而溶解血栓、恢復(fù)腦血流，是國內(nèi)外指南推薦的急性缺血性卒中首選治療方案。但因嚴格的時間窗，只有不到3%的患者能從中獲益，且大血管閉塞的靜脈溶栓再通率低。應(yīng)用Trevo裝置血管內(nèi)治療經(jīng)影像評估聯(lián)合臨床不匹配篩選的醒后卒中和晚就診卒中患者（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）和血管內(nèi)治療經(jīng)影像篩選的急性缺血性卒中3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）兩項研究應(yīng)用血管內(nèi)治療技術(shù)，將取栓時間延長到16～24 h，相對延長了治療時間窗[4-5]。但血管內(nèi)治療術(shù)前準備及動脈置管本身會延誤治療時間，所以對符合靜脈溶栓的患者，仍首先推薦靜脈溶栓。在靜脈溶栓的同時啟動介入術(shù)前準備，實現(xiàn)靜脈溶栓和血管內(nèi)治療的快速橋接，兩者取長補短。經(jīng)靜脈溶栓后，栓子體積及質(zhì)地發(fā)生變化，能減少橋接過程中反復(fù)取栓的次數(shù)[6]。而rt-PA可溶解血管內(nèi)治療后出現(xiàn)的遠端小栓子，進一步改善患者的預(yù)后[7]。橋接治療是目前改善急性大血管閉塞缺血性卒中患者預(yù)后的有效治療措施，也是目前缺血性卒中急性期治療的臨床研究熱點。

雖然出現(xiàn)了一系列的血管內(nèi)治療研究，但早期的血管內(nèi)治療研究均未體現(xiàn)出血管內(nèi)治療的優(yōu)勢，可能與治療時間的延長、獲益人群的篩選不佳及老一代支架的使用相關(guān)[8]。直至2015年5項血管內(nèi)治療研究結(jié)果發(fā)布。荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）顯示出血管內(nèi)治療相比于標準內(nèi)科治療具有優(yōu)勢，但并未涉及橋接治療[1]。血管內(nèi)治療前循環(huán)近端閉塞所致小梗死灶及重點在最短化CT至再通時間（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）是第一項提出rt-PA聯(lián)合血管內(nèi)治療改善患者90 d預(yù)后的研究，研究顯示血管內(nèi)治療組90 d mRS≤2分的比例顯著增加（53.0%vs29.3%，P＜0.001），死亡率顯著降低（10.4%vs19.0%，P=0.04）[9]。另外，Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中（SolitaireTMWith the Intention For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME）及急性神經(jīng)功能缺損患者延長時間窗靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）研究也因橋接治療療效顯著而提前終止，而且結(jié)果顯示橋接治療有降低死亡率的趨勢[10-11]。本研究顯示，橋接治療組90 d mRS評分≤2分的比例更高（88.24%vs56.41%，P=0.021），同既往研究一致；而10 d死亡率略高（11.8%vs7.7%，P=0.623），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因可能與樣本量小有關(guān)。此外，5項研究的薈萃分析顯示，隨發(fā)病到開始穿刺時間延長，血管內(nèi)治療療效降低，任何導(dǎo)致取栓延誤的操作也均降低血管內(nèi)治療療效，包括挽救性的橋接治療，也就是因觀察靜脈溶栓后的臨床反應(yīng)而耽誤取栓時間[12]。

出血轉(zhuǎn)化及再灌注損傷是靜脈溶栓和血管內(nèi)治療的主要并發(fā)癥。國內(nèi)外研究顯示血管內(nèi)治療的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.9%～7.0%[8]，本研究中橋接治療組癥狀性顱內(nèi)出血率為5.9%，與上述研究結(jié)果相似。溶栓后出血轉(zhuǎn)化可能與缺血再灌注損傷有關(guān)，再灌注損傷產(chǎn)生的大量氧自由基，可以破壞腦血管相關(guān)的膜結(jié)構(gòu)導(dǎo)致血管破裂，造成出血轉(zhuǎn)化[13]。心源性卒中、不良側(cè)支循環(huán)、治療延誤、反復(fù)取栓（＞3次）、治療前低ASPECTS評分及基線中性粒細胞比例增高均可能增加血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險[14]，臨床工作中應(yīng)嚴格篩選患者、盡量減少院內(nèi)延誤和反復(fù)取栓次數(shù)等來降低癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率。

總之，對于發(fā)病時間窗內(nèi)的急性缺血性卒中患者，靜脈溶栓仍是第一選擇，與此同時注重血管情況的評價，若責(zé)任血管為大血管閉塞或狹窄，建議采取合理有效的血管內(nèi)治療方法橋接，以改善臨床預(yù)后。本研究存在的局限性：①單中心回顧性研究，樣本量小；②缺少CTP評估半暗帶和核心梗死區(qū)，在橋接治療時具有一定的盲目性；③沒有涉及后循環(huán)缺血性卒中。

【點睛】本研究顯示，rt-PA靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療可改善急性缺血性卒中患者3個月預(yù)后。