血清血管生成素1與血管生成素2比值對2型糖尿病微血管病變的診斷價值*

句衛玲,李 興,鄭淑君,張 娟,甄 璐

(1.山西醫科大學，山西太原 030001;2山西醫科大學附屬第二醫院內分泌科，山西太原 030001;3太原鋼鐵(集團)有限公司總醫院內分泌科，山西太原 030001)

糖尿病是臨床常見的內分泌疾病，我國成年人糖尿病的總患病率達到11.6%(95%CI：11.3%～11.8%)，且近年來還呈上升的趨勢[1]。2型糖尿病(T2DM)是糖尿病的主要類型，占糖尿病的90.0%以上[2]。微血管病變是T2DM患者常見的并發癥，其主要病理變化為微循環障礙、微血管基底膜增厚、微血管屏障功能破壞及進行性閉塞，最常見的T2DM微血管病變并發癥為糖尿病腎病(DN)和糖尿病視網膜病變(DR)[3]。血管生成素(Ang)可特異性作用于血管內皮細胞，調控新生血管的形成，Ang-1、Ang-2是Ang家族的主要成員，其中Ang-1對維持血管結構的成熟和功能完整性有重要的作用，若缺乏Ang-1可導致新生血管功能不全，而Ang-2具有啟動血管重塑、促進血管出芽、增加血管的通透性的作用[4-5]。LI等[6]的研究顯示，血清中Ang-2的表達水平過高是T2DM患者微血管病變的獨立危險因素。然而隨著近年來對Ang家族研究的不斷深入，人們發現Ang-1與Ang-2的比值(Ang-1/Ang-2)與血管生成及穩定密切相關。本研究旨在探討血清Ang-1/Ang-2對T2DM患者微血管病變的診斷價值，現將研究結果整理如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究通過了山西醫科大學附屬第二醫院(下稱本院)倫理委員會的批準。選取本院在2018年1-12月期間收治的T2DM患者98例，納入標準：(1)均符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》中的相關診斷標準[7]；(2)均未出現大血管病變；(3)患者及其家屬對本次研究知情同意。排除標準：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病患者；(2)合并有惡性腫瘤、嚴重心腦血管疾病、嚴重創傷、嚴重感染者；(3)近期有大型外科手術史者；(4)近期有服用血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物者；(5)存在原發性腎臟疾病或眼部疾病者。根據是否合并微血管病變將98例患者分為微血管病變組(42例)和單純T2DM組(56例)，本研究中以合并有DN和(或)DR認定為存在微血管病變。另選取同期在本院體檢的健康人群50例作為對照組。

1.2檢測方法 抽取所有研究對象的清晨空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min，提取上層血清，采用全自動生化分析儀(日立7600)檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用化學發光法測量空腹胰島素(FINS)水平，根據穩態模型法計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。采用酶聯免疫吸附法檢測血清中Ang-1、Ang-2的水平，并計算Ang-1/Ang-2，相關試劑盒購于美國R&D公司，嚴格遵循試劑盒操作指南進行檢測 。

2 結 果

2.13組研究對象的臨床資料比較 3組研究對象的性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，微血管病變組的體質量指數、FPG、HbA1c、HOMA-IR均高于單純T2DM組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，微血管病變組的病程長于單純T2DM組，FINS高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，單純T2DM組的體質量指數、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.23組研究對象的血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2水平比較 3組研究對象的Ang-1比較差異無統計學意義(P>0.05)，微血管病變組的Ang-2均高于單純T2DM組和對照組，Ang-1/Ang-2低于單純T2DM組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，單純T2DM組的Ang-2高于對照組，Ang-1/Ang-2低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2與相關指標的相關性 T2DM合并微血管病變患者血清Ang-1與各指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，Ang-2、Ang-1/Ang-2與FPG、FINS、HOMA-IR、體質量指數比較差異均無統計學意義(P>0.05)，Ang-2與病程、HbA1c呈正相關(r分別為0.421、0.391,P<0.05)，Ang-1/Ang-2與病程、HbA1c呈負相關(r分別為-0.548、-0.423，P<0.05)，見表3。

表1 3組研究對象的臨床資料比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與單純T2DM組比較，bP<0.05，-表示無數據。

表2 3組研究對象的血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與單純T2DM組比較，bP<0.05。

表3 血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2與相關指標的相關性(r，P)

2.4血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2對T2DM患者微血管病變的診斷價值 采用ROC曲線分析血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2對T2DM患者微血管病變的診斷價值，如圖1所示。結果顯示Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2曲線下的面積分別為0.625、0.737、0.902，約登指數分別為0.134、0.549、0.744，可見Ang-1/Ang-2對T2DM患者微血管病變有較高的診斷價值，見表4。

圖1 血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2對T2DM患者微血管病變的ROC分析

表4 血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2對T2DM患者微血管病變的診斷價值

3 討 論

糖尿病是常見的慢性內分泌疾病，據最新流行病學調查報告，截至2015年全世界糖尿病患者約有4.15億，且預計在2040年全世界糖尿病患者將會增長至6.42億人[8]，糖尿病在影響患者身心健康的同時還帶來了巨大的疾病負擔，如何有效防控糖尿病已成為世界性的公共衛生難題。隨著胰島素等降糖藥物的問世，T2DM患者的高血糖癥狀得到了較好的控制，酮癥酸中毒、乳酸酸中毒等T2DM急性并發癥已較少發生，但慢性并發癥卻依然難以控制，大血管病變、微血管病變、神經病變是T2DM患者三大慢性并發癥，也是導致患者預后不良的重要原因[9-10]。DN和DR是T2DM患者微血管病變的常見疾病類型，其中DN是引起終末期腎病的主要原因之一，而DR則是成年人失明的常見疾病[11-12]，因此有效防治T2DM微血管病變具有重要的臨床意義。

T2DM微血管病變的發病機制較為復雜，至今尚未完全闡明，但已經確定新生血管的生成是其重要的病理改變[13]。血管內皮生長因子(VEGF)是一種強力的促新生血管生成的因子，已有大量研究證實[14]，VEGF參與了T2DM微血管病變的發生、發展，而近年來有研究表明[15]，Ang與VEGF聯合作用，在調節生理或病理性新生血管形成方面具有互補的特性，因此Ang與T2DM微血管病變的關系成為臨床研究的熱點。Ang-1、Ang-2是Ang家族中研究較多的因子，其中Ang-1由498個氨基酸組成，基因定位于8q22，其可通過與內皮細胞膜上的Tie-2受體結合來發揮維持血管結構的成熟和功能完整性的作用[16]。Ang-2由496個氨基酸組成，基因定位于8q23，其與Ang-1有60%的序列同源性，可競爭性抑制Ang-1與Tie-2結合，Ang-2與Tie-2結合后可啟動血管重塑、促進血管出芽[17]。本研究結果顯示，微血管病變組的Ang-2均高于單純T2DM組和對照組，Ang-1/Ang-2低于單純T2DM組和對照組，且Ang-2、Ang-1/Ang-2與病程、HbA1c有關。CHAN等[18]的研究顯示，尿Ang-2在T2DM患者中的表達高于健康人群，且可用于評估T2DM患者的腎功能受損情況，李禮等[19]的研究顯示，T2DM并發微血管病變患者血清中的Ang-2水平高于健康人群和無血管病變的T2DM患者。以上研究均驗證了Ang-2可能參與了T2DM微血管病變的發生、發展，然而值得注意的是，Ang-2并不能單獨起到促體內血管形成的作用。Ang-1在與Tie-2受體結合后，可通過調節磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸/絲-蘇氨酸蛋白激酶信號通路來調控血管內皮細胞增殖/凋亡，促進血管內皮細胞出芽遷移，并可通過吸引血管平滑肌細胞、壁細胞等來包圍內皮細胞，促進血管壁的完整，由此可見，Ang-1在維持血管結構的成熟和功能完整性上起到重要的作用[20-21]。而Ang-2的則發揮啟動血管重塑、促進血管出芽的作用，其主要在初期啟動新生血管的形成，后期需要Ang-1去促進新生血管的成熟、穩定[22]，由此可見，Ang-1和Ang-2都不能獨立起到促體內血管形成，但二者聯合則可起到這個作用，因此Ang-1/Ang-2對T2DM微血管病變會更有參考價值。本研究結果還顯示，Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2曲線下的面積分別為0.625、0.737、0.902，約登指數分別為0.134、0.549、0.744，可見Ang-1/Ang-2對T2DM患者微血管病變有較高的診斷價值，臨床上可通過檢測Ang-1/Ang-2來評估T2DM患者發生微血管病變的可能性，進而盡早做好相應的防范措施。

4 結 論

血清Ang-2在T2DM微血管病變患者中呈高表達，而Ang-1/Ang-2則明顯降低，且Ang-1/Ang-2對T2DM患者微血管病變有較高的診斷價值，Ang-1和Ang-2協同作用促進新生血管形成，在T2DM并發微血管病變中起到重要的作用，該方向有望成為T2DM微血管病防控的新靶點。