補體因子H基因與老年性黃斑變性風險的相關性

王珊珊 朱佩文 邵毅 (南昌大學第一附屬醫院眼科，江西 南昌 330006)

老年性黃斑變性(AMD)是一種影響中心視力的復雜不可逆的脈絡膜視網膜退行性疾病〔1〕。AMD可分為干性AMD(表現為地圖樣萎縮、光感受器減少、廣泛的視網膜色素上皮細胞萎縮簡稱萎縮)和濕性AMD(新生血管性或滲出性)。基于眼底的表現，AMD可分為早期、中期、晚期3個階段〔2〕。在工業化國家，老年AMD患者會導致不可逆性的視力下降，預計到2020年會影響到全球范圍約1.96億人〔3〕。AMD的主要病理變化為玻璃體疣，蛋白質組分析其成分包括補體因子(CF)H及其他補體成分〔4〕。AMD發病機制不明，已知與遺傳、年齡、環境因素有關。CFH基因是第一個被發現與AMD患病風險相關性的等位基因〔5～7〕。本文擬分析CFH基因與AMD的相關性。

1 CFH

CFH是旁路補體級聯反應的負調節因子，血清中濃度為218～654 mg/ml。CFH通過兩種機制來調節旁路途徑C3轉化酶，CFH能夠加速C3轉化酶衰老，且阻止其融合，阻止B因子和C3b、C3(H2O)的結合；其次通過C3b血清蛋白酶能夠使C3發生不可逆性失活，從而抑制補體系統的激活。CFH不僅存在于液體相，而且也存在細胞外基質中，在宿主細胞表面能與聚陰離子結合。CFH因而也能協助活性C3裂解產物在宿主細胞上的降解〔1〕。CFH在慢性炎癥補體活化的作用是AMD發病機制之一〔8〕。

2 AMD發病機制與遺傳相關性

2.1AMD遺傳易感性 AMD的發病機制尚未明了，阻礙了AMD的治療進展。遺傳學研究人員為發病機制提供了有價值的線索。2005年，研究證實了1號染色體上的CFH基因的單核苷酸多態性變異型與AMD患病風險增加有相關性〔1〕。1972年Gass〔9〕首先提出AMD患者的遺傳易感性，最早利用對照研究和人群家族聚集性研究提供了遺傳易感性的證據。對照研究證實了遺傳因素在中期AMD和晚期AMD中的疾病風險分別占67%和71%〔10〕。因此，即使證實了AMD病理變化是依賴于年齡的增加，但是遺傳仍然是這個疾病的高風險因素。

2.2CFH高風險等位基因 先進的測序技術和全基因組相關研究提供了大量對AMD表型遺傳結構的認識。2005年第一個成功的基因組相關研究證實了補體因子H基因的內含子變異體與AMD高度相關〔7〕。在原始序列中進行進一步的測序來尋找CFH基因變異體的功能。分析法表明，單核苷酸多態性外顯子T堿基突變為C堿基相關性是最常見的類型〔7〕。與此同時，CFH基因的常見基因型Y402H(CFH基因的402號位置上的蛋白質變化如組氨酸取代酪氨酸)能夠誘發AMD的發生〔11〕。有研究支持CFH基因Y402H與AMD風險相關性，在人群歸因危險度研究估計至少有一種CFH危險等位基因在AMD早期和晚期中分別占10%和53%〔11〕。研究明確指出，CFH與早期AMD、玻璃體疣進展相關〔12〕。

2.3CFH基因中罕見突變 由于高危基因型H1與AMD有顯著相關性，所以CFH基因中罕見基因突變體也值得研究。2011年，Raychaudhuri等〔13〕識別了一種罕見突變體，CFH基因編碼半胱氨酸取代精氨酸位點的非同義變異體。這個罕見變異體出現在CFH基因19-20(涉及CFH結合黏多糖第二位點)上，并且與黃斑玻璃體疣的廣泛積累和疾病晚期進展有關〔14〕。

2.4旁路共同途徑中C3、因子(F)B、FI等補體成分的多態性 通過對補體級聯反應旁路途徑的其他補體成分的進一步共同多態性識別，證實了在AMD中補體旁路系統的激活作用。C3、FB的變化中，常見和罕見的CFH FI新的變異體都與AMD風險有關〔15〕。Heurich等〔16〕證實AMD高風險變異體中C3、FB、 CFH(62V)血清中溶血活性(補體級聯活性)比保護性變異體中C3(R102)/FB(Q32)、補體因子H(162)高6倍。這個結果證明多態性變異體的補體活性和調節器功能可導致補體失調。

2.5補體基因中非編碼基因變異 盡管H402基因替換可以解釋AMD遺傳高風險，但是補體因子H基因中連鎖不平衡關系導致H402替換的概率很小。補體基因H中高連鎖不平衡有5種共同單體型(在染色體基因組中至少占2%)。最主要的共同單體型CFH H402氨基酸替換與AMD的發生有95%的關聯性。Ansari等〔17〕證實非編碼單核苷酸多態性可以改變CFH的血液濃度，多個非編碼基因累積效應的影響相對較小，AMD患者CFH血漿濃度僅下降了3.7%。

綜上，即使AMD的發病機制尚未明了，但CFH與玻璃體疣的形成有關，從而影響AMD的發生。遺傳因素在AMD的發生有重要作用，從而證明AMD不僅與年齡有高度相關性，而且與CFH明顯相關。CFH基因位于染色體1q31上，是與AMD患病風險相關的等位基因，特別是CFH H402Y與濕性AMD的發生風險相關；另外，它與黃斑玻璃體疣的廣泛積累和疾病晚期進展有關；其他補體成分變化中，常見和罕見的CFH FI新的變異體都與AMD的患病風險有關，能夠顯著影響CFH在人體的血漿濃度，但與AMD的發生相關性不大。