神經膠質細胞在癲癇發病機制中的作用研究進展

黃熠，王曉明

（川北醫學院附屬醫院 神經內科，四川 南充 637000）

癲癇是一種較為常見的疾病，其發病率高達2.88/10 000，是神經內科中僅次于頭疼的疾病[1]。在我國，隨著飲食習慣的改變及人口老年化的步入，腦血管疾病的發病率逐年上升，癲癇患病率也隨之逐年增加[2]。由于癲癇的反復性及持續性，所以癲癇的治療也較為棘手。大量專家學者就癲癇的發病機制進行深入地研究，希望從中獲得治療方案，為癲癇患者帶來希望。近些年的研究發現，癲癇發病不僅與神經元細胞相關，與神經膠質細胞關系也較為密切[3]。

1 癲癇的發病機制

癲癇的發病機制有許多不同的學說，其中中樞神經系統興奮與抑制功能失調是較為普遍的學說。過去大量研究集中在神經元細胞的功能結構異常引起中樞神經系統興奮與抑制功能失調而誘發癲癇。目前許多研究發現，神經膠質細胞功能異常也將出現中樞神經系統興奮與抑制功能失調而誘發癲癇[3]。神經膠質細胞通過改變神經元細胞微環境最終誘發癲癇。神經膠質細胞可以改變神經遞質、調控離子通道的開關、促進炎癥因子的釋放以及改變神經髓鞘而改變微環境誘發癲癇。神經遞質是參與中樞神經系統興奮與抑制功能的主要因素，當興奮性神經遞質谷氨酸與抑制性神經遞質r-氨基丁酸水平失衡時，中樞神經興奮性升高，而誘發癲癇[4]。大量研究也顯示，谷氨酸在癲癇患者腦內較非癲癇患者含量增多[5]。離子通道功能異常將引起神經元細胞興奮性異常變化而誘發癲癇。在癲癇中研究較多的是K+通道和水通道蛋白： K+是調節神經元細胞興奮性改變的關鍵離子，K+通道受阻導致細胞外K+濃度升高，最終使神經元興奮性升高而誘發癲癇[6]；水通道蛋白功能受損也會導致水分布失調，局部區域滲透壓的改變而使神經元興奮性升高[7]。炎癥因子又是促進癲癇發作的關鍵因素[8]，當神經元細胞周圍產生大量炎癥因子時，神經組織便會大量調亡、壞死，甚至血管增生或組織重建，導致神經興奮性改變而誘發癲癇；此外，神經髓鞘是參與中樞神經系統中動作電位形成的必須結構。當髓鞘病變時神經的傳導功能異常，信息不能正常傳遞而出現局部神經異常放電導致癲癇。

2 星形膠質細胞與癲癇

星形膠質細胞大量分布與神經元細胞周圍并對其起支持和營養的作用。星形膠質細胞與緊密接觸神經元細胞，故其可以通過神經遞質的轉運、調控離子通道而維持神經元的興奮性；同時，其可以合成和釋放多種免疫因子參與免疫應答[9]。星形膠質細胞通過轉運神經遞質的轉運、調控離子通道及參與免疫應答而誘發癲癇是目前研究的熱點[10-11]。星形膠質細胞表面的膜蛋白可以快速吸收谷氨酸，避免細胞外谷氨酸積累導致的神經功能紊亂。當星形膠質細胞表面的膜蛋白功能受損時，大量谷氨酸積累導致神經元興奮性異常而誘發癲癇[12]。另有研究發現，癲癇患者腦內出現大量異常激活、功能紊亂的星形膠質細胞[13]。異常激活的星形膠質細胞使谷氨酸大量積累，導致神經元興奮性增強而出現癲癇；另外，星形膠質細胞也是調節K+和水通道蛋白的主要細胞[14]。細胞外K+濃度升高是誘發癲癇的重要因素，當任何原因引起星形膠質細胞功能異常導致攝取K+功能損害而誘發癲癇。星形膠質細胞病變還會引起功能異常，導致細胞內和細胞外滲透壓的變化，以及導致癲癇的離子濃度的變化。癲癇發作后又將造成大量星形膠質細胞激活，激活的星形膠質細胞釋放大量細胞炎癥因子進一步加重癲癇的發作[15]。

3 小膠質細胞與癲癇

小膠質細胞是神經組織內的一類常駐免疫細胞。小膠質細胞數量可占神經膠質細胞總數的1/5，生理情況下可以吞噬清除細胞碎片。小膠質細胞可以促進神經發生、突觸發育、調節人體行為[16]，還可以促進血管生產和分泌許多抗炎因子[17]。小膠質細胞在發揮抗炎作用的同時使組織得以修復[18]。越來越多的研究也發現，小膠質細胞與癲癇的發病密切相關[19]。生理情況下小膠質細胞可以穩定大腦內環境，并參與形成血腦屏障。在應激情況或者病理狀態下，少量小膠質細胞反應性增生釋放少量炎癥因子，可以發揮免疫功能、促進神經元恢復。但小膠質細胞反應性增生明顯時，細胞因子分泌增加，神經出現免疫性損傷，興奮性增加并異常傳導出現癲癇[20]。活化的小膠質細胞分泌大量細胞免疫因子，不僅可以導致大量神經元凋亡，還可以血腦屏障破壞誘發癲癇；此外，大量小神經膠質細胞在癲癇反復發作時聚集并增生形成神經膠質結節，并且還導致癲癇病變中的大量瘢痕形成，加重并引起神經元反復異常放電。由此形成惡性循環，致使癲癇治療較為困難。小膠質細胞在活化時也會釋放出大量的活性氧[21]，使神經元細胞出現氧化損傷甚至死亡出現癲癇，癲癇模型的研究中也得出同樣結論[22]。傅希玥等[23]在癲癇模型中也發現，癲癇大鼠腦內氧自由基增多，線粒體功能障礙。

4 少突膠質細胞與癲癇

少突膠質細胞是形成神經髓鞘的唯一細胞，髓鞘是神經元細胞發揮傳導功能的必須結構[24]。大量研究表明，中樞神經內髓鞘發育不全或者出現脫髓鞘改變是誘癲癇的致病因素[25]。NAVE 等[26]研究也發現，神經髓鞘的改變可造成癲癇的發病。近些年的癲癇模型研究中也發現，癲癇小鼠大腦內的出現大量脫髓鞘改變[27]。WILKINS 等[28]的研究發現，少突膠質細胞可以分泌維持神經功能的神經營養因子。癲癇早期大量少突膠質細胞激活產生營養因子減少興奮性氨基酸對神經元的損傷，從而避免癲癇的發展[29]。但是慢性癲癇或癲癇持續狀態少突膠質細胞蛋白發生改變，神經營養因子大量減少將會導致癲癇加重[24]。少突膠質細胞還可以產生抑制性蛋白控制神經軸突的過度生長，從而抑制癲癇的發生。有研究發現，輕度癲癇患者腦內，少突膠質細胞抑制性蛋白表達上調[30]。當少突膠質細胞死亡時，神經傳導功能異常，導致腦局部或者整體異常放電誘發癲癇。

5 小結

雖然癲癇發病機制較為復雜，許多研究也表明，神經膠質細胞與癲癇發病關系密切。但目前的研究仍較為局限，希望通過后續大量研究得出更為深刻的結論；也為臨床癲癇的治療提供更為確切的依據，為更多的患者帶來福音。