右美托咪定對免疫功能的影響及機制回顧*

李春蘭，李玉蘭，李霞霞，王永琦

（蘭州大學第一醫院 麻醉科，甘肅 蘭州 730000）

大多數全身麻醉藥具有免疫抑制作用，如七氟醚會引起肺切除患者血漿致炎因子IL-6 濃度升高、抗炎因子IL-10 濃度下降[1]；使用丙泊酚或依托咪酯的患者術后24 h CD4+細胞減少[2]。右美托咪定（Dexmedetomidine, DEX）對免疫系統的影響比較獨特，HURWITZ 等[3]和TAN 等[4]研究證明，DEX 可減輕機體應激反應，縮短危重患者在ICU 的停留及機械通氣時間，緩解腫瘤患者的細胞免疫功能抑制。目前，DEX對不同病理狀態下人體免疫功能影響的研究較多，大量動物實驗就其機制進行了深入探討。本文將近10年DEX 對實驗動物及人體免疫系統的影響總結如下。

1 右美托咪定與固有免疫

DEX 對機體固有免疫功能的影響主要表現在對巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷（natural killer,NK）細胞功能的干預和炎癥因子的影響。

1.1 巨噬細胞

DEX 對巨噬細胞功能的影響表現在其炎癥因子分泌水平的變化，如體外培養小鼠巨噬細胞（RAW264.7）時，脂多糖可刺激巨噬細胞IL-1β、TNF-ɑ 和IL-6 分泌增加，與DEX 共同培養時，上述炎癥因子濃度降低[5]。KOCA 等[6]研究DEX 對膿毒癥模型大鼠繼發性肺、腎損傷的影響得出，DEX 可降低肺部炎癥因子（TNF-ɑ、IL-6 等）的水平，繼而減輕膿毒癥引起的肺、腎損傷和細胞凋亡。此外，CHI等[7]的在體實驗表明，DEX 可改善大鼠原位自體肝移植后繼發的急性肺損傷。雖然DEX 改善急性肺損傷的作用機制還不清楚，但可肯定的是，在此過程中DEX 抑制肺巨噬細胞分泌炎癥因子的功能，因此減輕了肺部的炎癥反應。WU 等[8]用正常BALB/c 小鼠做對照，部分小鼠腹腔注射脂多糖形成內毒素血癥，研究5、50μg/（kg·h）的DEX 長時間輸注對小鼠外周血巨噬細胞的數量及外周血和腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響，結果表明，DEX 抑制了內毒素小鼠循環中巨噬細胞數量的增加；高劑量的DEX 減弱內毒素血癥小鼠外周血中巨噬細胞的吞噬功能，卻能增加腹腔巨噬細胞的吞噬功能。

DEX 對人巨噬細胞的影響研究較少，PIAZZA 等[9]在體外研究DEX 對人巨噬細胞的作用時發現，盡管人巨噬細胞表面可表達眾多的腎上腺素能α2 受體，DEX 既不刺激也不抑制其炎癥因子的釋放。

1.2 樹突狀細胞

樹突狀細胞是專職APC 抗原提呈細胞，樹突狀細胞在圍手術期抗腫瘤免疫反應中具有重要作用，樹突狀細胞的抗腫瘤免疫主要依賴于成熟的樹突狀細胞，未成熟樹突狀細胞促進機體對腫瘤形成免疫耐受，而成熟樹突狀細胞可提高機體抗腫瘤免疫力。有研究報道，乳腺癌患者已被侵犯的前哨淋巴結中含有的成熟樹突狀細胞數目顯著低于未侵犯的淋巴結，被侵犯的前哨淋巴結可以抑制樹突狀細胞的成熟[10]。成熟樹突狀細胞可刺激細胞因子IL-12 和IL-23 的分泌，IL-12 進一步鞏固細胞毒性T 細胞和NK 細胞的殺傷活性。IL-23 促進輔助T 細胞（T helper cell,Th）招募其他免疫細胞進入腫瘤組織[11]。此外，成熟樹突狀細胞還能激活細胞毒性T 細胞直接殺傷腫瘤細胞[12]。

有研究發現，DEX 通過抑制小鼠骨髓來源樹突狀細胞的抗原提呈和遷移來抑制細胞免疫[13]。CHEN等[14]研究DEX 對人臍帶血中樹突狀細胞的影響時發現，DEX 抑制樹突狀細胞合成并分泌IL-12 和IL-23，抑制樹突狀細胞的成熟，其機制與樹突狀細胞上ɑ2 腎上腺素受體及其下游的ERK1/2 細胞外信號調節酶和蛋白激酶B 有關。還有研究認為，小鼠體內植入乳腺腫瘤后，腹腔注射DEX 可加速腫瘤的生長和轉移[15]。這些結果說明，腫瘤患者圍手術期使用DEX 可能抑制樹突狀細胞功能。

1.3 自然殺傷細胞

NK 細胞在腫瘤發展的早期階段（包括轉移）發揮監視和殺傷作用，阻止腫瘤發展的進程。無論NK細胞數目減少還是殺傷活性降低，均可使機體的固有免疫降低，且容易使腫瘤復發和轉移。

通常用NK 細胞的殺傷活性評估其免疫監視和抗菌效力。CHAPMAN 等[16]關于疼痛應激與神經內分泌及免疫之間相互作用的研究顯示，疼痛和應激可強化NK 細胞殺傷活性，DEX 可降低炎癥疼痛小鼠的NK細胞的殺傷活性。DEX 除了直接作用于NK 細胞外，減少神經末梢去甲腎上腺素的釋放可能與下調NK 細胞殺傷活性有關。但是，在內毒素血癥的小鼠模型中，高劑量[50μg/（kg·h）]的DEX 可增加其脾臟NK細胞的活性，低劑量[5μg/（kg·h）]的DEX 對NK細胞活性沒有影響，高劑量的DEX 對NK 細胞的數量無明顯改變，但可以增強感染部位巨噬細胞和NK 細胞的活性[8]。說明DEX 對NK 細胞的影響很可能因機體病理狀態而異。

1.4 炎癥因子

高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1,HMGB1）是一種重要的促炎因子，其濃度與膿毒癥患者的病死率密切相關。CHANG 等[17]的細胞實驗表明，DEX 可抑制脂多糖活化的巨噬細胞分泌HMGB1，從而減輕膿毒癥過程中的炎癥反應。

PANDHARIPANDE 等[18]的臨床研究發現，與勞拉西泮相比，膿毒癥患者使用DEX 鎮靜可縮短腦功能障礙的持續時間，降低譫妄的發病率，降低28 d 病死率。與非膿毒癥患者比較，DEX 在急性期腦功能障礙（譫妄或昏迷）、機械通氣時間和短期病死率方面均有優勢，更適用于鎮靜膿毒癥患者。

DEX 對膿毒癥患者產生積極影響的機制目前還不清楚，大部分學者認為與DEX 強烈的抗炎作用相關。TANIGUCHI 等[19]給內毒素休克模型大鼠連續靜注5μg/h DEX，8 h 后發現，大鼠血液中的促炎因子TNF-ɑ 和IL-6 濃度下降，同時病死率顯著降低。因此，DEX 可能通過減少炎癥因子的產生降低內毒素休克大鼠的病死率。在盲腸穿刺結扎法復制的小鼠膿毒癥模型中，可樂定或DEX 預處理均可通過抑制交感神經活動，降低NF-kB 活動及促炎介質mIL-1β、mIL-6 和mTNF-ɑ 的水平，明顯提高其生存率[20]。MA等[21]復制立小鼠雙腎缺血再灌注損傷模型24 h后，發現小鼠血液中IL-1β、IL-6 及TNF-ɑ 等炎癥因子的水平升高，而在缺血再灌注損傷前注射DEX 可抑制這些炎癥因子的上調。

上述研究證明DEX 可減弱膿毒癥時炎癥因子濃度的升高程度，改善免疫抑制，有利于膿毒癥患者的預后。TANABE 等[22]報道，IL-1β 可誘導膠質瘤細胞C6（一種大鼠神經膠質瘤細胞）合成IL-6，而DEX 能抑制IL-6 的合成，但機制卻不是通過ɑ2受體后的鳥苷酸環化酶-環磷酸腺苷通路，而是通過腺苷酸環化酶-環磷酸鳥苷通路實現的。另一細胞實驗研究DEX 對星形膠質細胞的影響，發現脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）可增加細胞中IL-6 和TNF-ɑ 的mRNA 表達，DEX 可通過N 端激酶通路減低細胞中mIL-6 和mTNF-ɑ 的表達[23]。在使用三硝基苯磺酸建立的結腸炎模型小鼠中，DEX 通過Th2 細胞的抗炎反應途徑增加血液中抗炎因子IL-4 和IL-10的濃度，發揮抗炎作用。DEX 還可降低血液IL-23 水平，抑制Th17 細胞的炎癥反應途徑，減輕炎癥反應[24]。DONG 等[25]研究DEX 對胃癌根治術患者炎癥因子表達的影響，與生理鹽水相比，麻醉中使用了DEX 的患者血液中的IL-1β、IL-6 及TNF-ɑ 的升高幅度較小。

兒茶酚胺可促進腫瘤的生長并參與免疫抑制和炎癥反應的過程。WANG 等[26]研究DEX 對胃癌根治術患者的影響發現，DEX 可通過降低腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺的釋放來減弱應激反應，與生理鹽水相比，使用DEX 術后TNF-ɑ、IL-6 升高的幅度小，說明DEX 可能通過減少上述炎癥因子的分泌發揮抗炎效應，降低胃癌根治術術后患者的炎癥反應及免疫抑制效應。另外，一項關于DEX 在圍手術期發揮抗炎效應的Meta 分析顯示，圍手術期使用DEX 可大幅度降低術后24 h 內的血清IL-6、IL-8 及TNF-ɑ 的濃度[27]。由此可見，DEX 通過降低致炎因子（IL-6、IL-8 等）的濃度或增加抗炎因子（IL-4、IL-10 等）的濃度來發揮抗炎效應。

2 右美托咪定與特異性免疫

特異性免疫包括由T 細胞主導、眾多免疫細胞參與的細胞免疫和由B 細胞產生大分子（抗菌肽和抗體）主導的體液免疫。

2.1 細胞免疫

T 細胞各亞群數量和比例處于動態變化，以保持機體不同病理狀態的免疫需求。CD4+/CD8+比值升高對創傷和感染是有益的，反之則提示免疫抑制。有動物實驗發現，DEX 可減輕燙傷大鼠CD4+/CD8+比值降低[28]。WU 等[29]研究DEX 對兒童腦腫瘤圍手術期細胞免疫的影響發現，使用DEX 和生理鹽水后，術中、術后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+的值都低于術前，但使用DEX 的患兒上述指標下降幅度較小，DEX 在一定程度上改善了圍手術期細胞免疫抑制。

Th1 細胞分泌干擾素γ，并通過干擾素γ 的作用激活細胞毒性T 細胞和巨噬細胞，從而減少術后感染。KIM 等[30]報道，腹腔鏡膽囊切除手術的患者術中使用DEX 可促進Th1/Th2 的平衡向Th1 轉移，改善手術和麻醉造成的細胞免疫抑制。YANG 等[31]觀察DEX 對乳癌根治術患者細胞免疫功能的影響發現，DEX 可抑制T 淋巴細胞從Th1 型向Th2 型轉移，顯著改善其細胞免疫功能。

2.2 體液免疫

一般用絲裂原刺激血液或脾臟淋巴細胞，測定其增殖水平來反映淋巴細胞對抗原的響應力。WU 等[8]報道，與生理鹽水相比，高低劑量的DEX 均可以抑制絲裂原刀豆蛋白A，刺激內毒素血癥小鼠脾臟T 細胞的增殖，但不影響LPS 刺激脾臟B 細胞的增殖。JANG 等[32]研究發現，鎮痛劑量的DEX 既不增強也不抑制炎性疼痛模型中凝集素刺激脾臟細胞的增殖。

B 細胞在CD4+Th2 細胞協助下，經過活化、增殖，最終分化為漿細胞，產生大分子抗體，主導個體的體液免疫。補體相關的免疫作為B 細胞及抗體的輔助力量，在固有免疫和適應性免疫中扮演重要角色。童希忠等[33]研究DEX 對糖尿病大鼠體液免疫及補體的影響得出，糖尿病大鼠圍手術期使用DEX 可抑制術后補體C3、C4、CH50 和抗體免疫球蛋白A 的升高，減輕術后血清免疫球蛋白G 和免疫球蛋白M 濃度下降的程度。童茜等[34]研究DEX 對膿毒癥小鼠體液免疫功能的影響結果證明，DEX 可減少膿毒癥發展過程中小鼠免疫球蛋白G、免疫球蛋白M 的消耗，提高脾臟B 淋巴細胞增殖能力，抑制過度激活的補體功能，改善體液免疫。

3 總結

綜上所述，DEX 對免疫功能的影響可總結如下： ①抑制巨噬細胞分泌促炎因子IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α，抑制HMGB-1 釋放，抑制炎癥反應程度；同時促進巨噬細胞吞噬功能，但可減少外周血巨噬細胞數量；②抑制樹突狀細胞的成熟，不利于淋巴結內NK 細胞的腫瘤免疫；③高劑量DEX 可增加脾臟NK細胞的活性，低劑量DEX 對NK 細胞活性沒有影響。④減輕圍手術期CD3+、CD4+及CD4+/CD8+的降低程度，減輕腫瘤術后患者的細胞免疫抑制，抑制補體C3、C4 及減輕血清免疫球蛋白G、免疫球蛋白A 等抗體的消耗，改善體液免疫。