白藜蘆醇藥理作用研究進展

楊海榮 李雪斌 勞貞賢 黃小睿 歐艷芬

(1右江民族醫學院，廣西 百色 533000；2彬州市第一人民醫院西院)

白藜蘆醇(RES)廣泛存在于自然界多種常見植物中，又稱芪三酚，其化學結構分為順式和反式兩種異構體，在植物中主要以反式形式存在。具有多種藥理活性，其中包含神經保護、心腦血管保護、抗抑郁、抗腫瘤、抗自由基、抗炎等，成為當前多領域學者研究的熱點。本文就近5年來RES的部分藥理學作用主要機制研究新進展作一簡要綜述，以期為進一步開發利用RES藥理價值提供參考。

1 神經保護

1.1腦缺血再灌注損傷保護 腦組織在缺血一定時間內血管再通后灌注，可能造成腦神經元損傷，導致腦組織進一步損傷，稱為腦缺血再灌注損傷，臨床上多見于顱內動脈閉塞性疾病，如腦栓塞、腦血栓形成。Chang等〔1〕研究表明RES可能通過調節腦缺血再灌注模型大鼠中的Janus激酶(JAK)/細胞外調節蛋白激酶(ERK)/信號轉導與轉錄因子(STAT)信號通路下調p-JAK，p-ERK，p-STAT，p-JNK表達和炎性細胞因子，減少神經元丟失等機制，保護海馬神經元免受腦缺血再灌注損傷。Li等〔2〕研究發現RES能通過降低腦組織中丙二醛(MDA)，誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和水通道蛋白(AQP)4含量及增加超氧化物歧化酶(SOD)水平機制減輕腦組織遭受再灌注損傷。另有研究證實RES可通過增強自噬預防腦缺血再灌注損傷，聯合應用他汀類物質在增強抗炎和自噬激活方面具有協同的神經保護作用〔3〕。

1.2改善中樞神經退行性病變 目前認為帕金森病(PD)主要發病機制為黑質、紋狀體內多巴胺能神經元變性死亡。研究證實黑質中升高的鐵水平參與PD神經元死亡過程，Zhao等〔4〕、Wang等〔5〕研究魚藤酮誘導的PD小鼠實驗中發現RES能降低黑質中鐵水平及減少神經元損失，具有抗氧化能力和神經保護作用，可能機制為激活沉默信息調節因子2相關酶(SIRT)1/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)1信號通路，增加SIRT1表達和降低Akt1磷酸化〔4，5〕。Li〔6〕研究PD黑質紋狀體通路損傷機制中發現RES可能通過激活(c-JNK)信號傳導機制降低炎癥因子白細胞介素(IL)-1β，腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6水平，上調磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)和β淋巴細胞瘤(Bcl)-2的蛋白表達，下調Bax的表達，減弱黑質紋狀體通路損傷誘導的神經細胞凋亡和改善炎癥反應。以上研究表明RES有可能成為抗PD的新型藥物。

1.3脊髓損傷(SCI)保護 SCI呈現出高發病率及高致殘率特點，目前認為自由基反應為主要機制之一。Meng等〔7〕和Zhou等〔8〕研究表明RES通過增強對SCI腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/(mTOR)途徑的激活，有效提高SOD活性，并可降低iNOS表達及p38絲裂原活化蛋白激酶磷酸化(MAPK)磷酸化水平，減少了自由基的生成，抑制神經炎癥及氧化應激，促進運動功能改善，對損傷后脊髓起神經元保護及恢復作用。研究表明RES可激活絲裂原活化蛋白激酶(LKB)1/p70s6k途徑，并改善神經元自噬通量，減輕細胞凋亡，以改善大鼠急性SCI后的功能恢復〔9〕。另有研究發現RES通過調控核因子紅細胞2相關因子(NRF)-2信號傳導，增強抗氧化應激作用，改善脊髓神經元損傷〔10〕。Ding等〔11〕發現RES激活受損脊髓中的p300乙酰轉移酶介導的血管內皮生長因子(VEGF)信號傳導，增強VEGF的表達，促進神經再生和運動修復的加速，改善坐骨神經擠壓傷引起的運動功能障礙。Ciftci等〔12〕在研究RES對急性SCI大鼠氧化應激和繼發細胞損傷的影響試驗中發現總抗氧化能力和對氧磷酶活性水平顯著增加，TNF-α，IL-1β，脫氧合糖核酸斷裂的原位末端標記(TUNEL)陽性細胞，多形核白細胞浸潤減少，可有效預防SCI的繼發性損傷。綜上，RES具有SCI保護作用。

1.4抗癲癇作用 RES具有良好的抗癲癇療效，能緩解急性期發作，控制癲癇發作次數，預防急性癲癇發作或癲癇持續狀態誘發慢性癲癇〔13〕；同時RES在抗癲癇過程中激活AMPK，對mTOR信號起抑制作用，從而抑制核因子-κB的活化和IL-1β等促炎分子的產生，起到神經保護及抗炎作用〔14〕。Ethemoglu等〔15〕研究表明在青霉素誘導的癲癇發作模型中發現游離RES治療組MDA水平顯著增高，相比脂質體(LIP)類藥物具有良好的抑制癲癇發作的療效。但是部分研究也表明RES在抗癲癇治療方面具有局限性，Wang等〔16〕研究發現RES預防癲癇發作的類型與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激活介導的神經元興奮性和進展有關，但不適合電壓依賴性鉀通道紊亂引起的癲癇發作。

2 心腦血管保護

2.1抗血小板聚集、抗動脈粥樣硬化 研究表明膠原蛋白刺激產生的活性氧(ROS)參與了各種血小板活化途徑，RES可抑制膠原誘導的p47 phox的磷酸化，進而抑制ROS生成，保護含有SH2結構域的蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP)-2免受ROS介導的失活作用，抑制血小板聚集和對膠原蛋白的黏附〔17〕。同型半胱氨酸(Hcy)為心腦血管疾病高危因素之一，血管平滑肌細胞(VSMC)增殖被認為是動脈粥樣硬化發生的罪魁禍首，RES可對抗Hcy，降低Hcy和同型半胱氨酸硫代內酯對血小板與膠原和纖維蛋白原的黏附及血小板中超氧陰離子自由基生成的毒性作用，抑制VSMC增殖，起到保護心腦血管作用〔18，19〕。

2.2舒張及保護血管、調節血脂 在舒張血管方面，其機制可能是通過Akt/內皮型NOS(eNOS)途徑及抑制高血糖導致乙酰膽堿誘導的松弛減少特性，對血管起到舒張作用〔20〕。Kim等〔21〕研究表明RES具有預防動脈衰老作用，其機制可能為通過對血管緊張素(Ang)Ⅱ軸和血管緊張素轉換酶(ACE)2-Ang-(1-7)-ATR2-MasR軸的刺激，降低腎素前體受體-血管緊張素轉換酶(PRR-ACE)-活性，纖維化蛋白表達，并增加AT2R和血管緊張素(1-7)受體(MasR)的表達。衰老被認為是心血管疾病發展的主要危險因素，自噬功能受損、過多的自由基和氧化應激被認為是與年齡相關的內皮功能障礙的主要原因，導致老年性血管功能退化。RES可以刺激自噬，恢復內皮細胞的氧化平衡，從而改善老年性心血管內皮功能〔22〕。RES具有調節血脂作用，其機制可能為RES促進SIRT1，FOXO1，PPARγ和PGC-1α的相對mRNA表達，增強相應的蛋白表達，起到降低了高脂肪飲食體內葡萄糖、膽固醇、三酰甘油濃度作用〔23〕。

3 抗抑郁

大量研究證實抑郁的發生與腦源性神經營養因子(BDNF)水平、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸及炎癥反應相關。Hurley等〔24〕研究老鼠抑郁模型中應用RES給藥后，海馬中腦源性神經營養因子水平呈劑量依賴性升高，抑郁老鼠行為學顯著改善。另有研究顯示RES可能激活Sirt1/miR-134途徑，減少miR-134的表達，以增強在海馬中腦源性神經營養因子的表達水平，從而改善抑郁樣行為及認知障礙〔25〕。而Wang等〔26〕研究發現RES可能通過細胞外轉錄激酶/環磷酸腺苷(cAMP)信號轉導途徑對氧化應激和神經炎癥發病機制具有保護作用，抑制海馬區神經元死亡，改善抑郁。越來越多的證據表明炎癥過程可誘導神經系統中的線粒體功能障礙進而導致抑郁樣行為。Chen等〔27〕在抗脂多糖(LPS)誘導的小鼠抑郁行為研究中發現RES的抗抑郁作用是通過中斷線粒體氧化應激和預防海馬細胞凋亡來實現的。Yang等〔28〕在大鼠抑郁模型實驗中的研究表明RES通過下調下丘腦-垂體-腎上腺軸活動度，增加腦源性神經營養因子表達和減少血漿IL-6，C反應蛋白(CRP)和TNF-α濃度，以及調節海馬Wnt /β-連環蛋白途徑來改善抑郁模型大鼠的抑郁行為。上述研究表明RES可能是作為治療抑郁癥的新型抗抑郁藥。

4 抗腫瘤

在抗腫瘤方面，RES主要通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導凋亡等機制發揮抗腫瘤特性。Cilibrasi等〔29〕研究發現RES能通過作用于Wnt信號通路以及c-Myc和β-catenin的蛋白的表達以抑制多形性膠質母細胞瘤(GBM)中膠質瘤干細胞(GSCs)的增殖。Singh等〔30〕在前列腺癌研究中表明RES通過上調促凋亡基因，下調細胞抗凋亡基因，抑制細胞周期蛋白B1和周期素依賴性激酶(CDK)1表達，抑制了細胞在G2/M期的進展，從而促進細胞凋亡。近年來在天然物質與化療或放療聯合應用于癌癥中發現，RES與順鉑聯合通過調節A549細胞中的自噬性細胞死亡來協同誘導腫瘤細胞凋亡，RES可增強腫瘤細胞對放射的敏感性〔31〕，可作為抗腫瘤的輔助用藥。綜上，具有廣泛的藥理作用及不良反應少的特點，有望成為未來具有較高的臨床應用開發價值的天然藥物之一。但其藥理學作用缺乏特異性，部分藥理學機制尚未明確，尚需進一步研究；并且目前對于RES在臨床上的應用研究十分缺乏，需要不斷豐富。RES有望在不久的將來成為治療多種疾病的新型天然藥物。