有機合成在藥物研發的創新應用

盧鑫鑫 沈曉峰 張方明（浙江普洛康裕制藥有限公司，浙江 東陽322118）

藥物研發直接影響醫學的進步和發展，在人類社會的發展下，更多的新型疾病、疑難雜癥出現，對藥物的創新研發提出了新要求。對于制藥企業而言，要對藥物療效有正確認識。在新藥的研究和開發上，有機合成是一個重要合成方式。目前，有機合成在藥物研發中已經得到了廣泛應用。

1 有機合成在藥物研發中的應用現狀分析

有機合成即將簡單化合物進行加壓、加熱、催化處理后轉化為復雜有機物，復合原材料的分解也是有機合成的重要范疇。在有機物結構中，碳原子很容易形成碳鏈和碳環，讓有機物具有更加復雜的結構。在現代醫學的發展下，藥物也被賦予了更多的功能，不僅能夠預防、治療疾病，也可以調節人體的生理功能，在有機合成技術的日新月異下，這一技術在藥物合成中的應用也得到了越來越廣泛的關注，并呈現出幾個重要趨勢：

首先，利用有機合成能夠生成新藥，在藥物研發環節中，利用化合物化合反應來生成全新的分子化合物，再借助高通量篩選方式，找出其中的活性化合物，下一階段，再對分子結構進行分析，再分別合成，評估藥物的藥理活性，通過該種方式，能夠提取出藥物的前導結構，增加分子合成量，可以快速生產大量的合成藥物；其次，借助有機合成技術，能夠在植物、動物和微生物體內提取化合物，再結合超聲化學、納米技術等對其結構來進行改良，從而得出新的藥物類型。

2 有機合成在藥物研發的創新應用

2.1 在抗癌藥物研發中的應用

癌癥是對人類健康威脅最大的疾病之一，多年來，研究人員一直致力于癌癥的研究。借助有機合成技術來研發抗癌新藥，進一步推進了抗癌藥物的開發進程。其中，最具代表的便是舒尼替尼，是臨床中首個選擇性靶向抑制的抗腫瘤藥物，臨床研究顯示，舒尼替尼可以阻止VEGF-RI、VEGF-R2、VEGFR3的生長。在舒尼替尼研發成功后，克唑替尼也被成功研發出來，作為酪氨酸激酶受體拮抗劑，在晚期非小細胞肺癌的治療中，取得了一定的效用。

舒尼替尼的化學結構非常獨特，是借助吲哚-2-酮作為框架，與其他替尼類藥物不同，從研發到上市，舒尼替尼走過了12年的時間，在研發過程中，經歷了復雜的臨床試驗、構效優化和結構修飾，才被應用于臨床中。舒尼替尼的成功研發體現出有機合成的威力，舒尼替尼在研發過程中，將吡咯酸37 采用CDI來進行活化，形成亞胺中間體40，在堿性環境下，可以合成蘇尼替尼游離堿42，再經過下一步的反應，即可生產出純度高、產率高的舒尼替尼蘋果酸鹽，在這一過程中，有機合成技術起著極為關鍵的作用。

在初級研發階段，吡咯酸研發成本相對較高，為了降低成本，研發人員嘗試應用二乙烯酮與N，N-二乙基-乙二胺成功制備出乙酰乙酰胺，可以在潔凈環境下完成催化氫化反應。后來，研發人員又在其中引入維爾斯邁爾試劑48，不需要進行純化，同時優化了工藝條件，降低了原料藥的制造成本。

我國研究人員借鑒了靶點蛋白結構，制作出與舒尼替尼藥物類似的新型藥物克唑替尼，其研發包括三個階段，第一個階段是引入、篩選基團；第二階段是對方向基團的優化；第三階段是雜芳環的導入。在每一個環節中，都涉及有機合成，因此，有機合成是藥物研發的一個重要技術。

2.2 在老藥優化改造中的應用

要成功研發出新藥，最為有效的方式就是在老藥基礎上進行研發，對其化學結構來分解、合成，就可以得到新藥，因此，有機合成技術在老藥的優化和改造上，也表現出了良好的應用前景，在部分情況下，甚至可以研發出革命性的新藥。如，2012年研發的恩雜魯胺便是在老藥基礎上研發而出，恩雜魯胺在晚期前列腺癌的治療上，有突出效果。截止到目前為止，恩雜魯胺依然是治療轉移性前列腺癌最為有效的藥物之一，此類藥物是典型的雌激素受體抑制劑，可以與DNA 之間相互作用，抑制雌激素。在恩雜魯胺未被研發出之前，治療前列腺癌的最佳藥物是尼魯米，后來，研究人員研發出了外消旋比卡魯胺，是在尼魯米基礎上研發而成的改進藥物，將尼魯米中的硝基轉化為腈基，再在其中增加砜類氟化苯。新藥恩雜魯胺則結合了上述兩種藥物的優勢作用，療效也更為理想。目前，研究人員也在研究治療癌癥的新藥，新型藥效團誕生可得到優質的藥物分子，從研發來看，恩雜魯胺的合成方法并不復雜，非常實用。近年來，依諾沙胺也被成功研究出來，在乳腺癌的治療上，表現出良好的前景，依諾沙胺能夠解決由于雌雄激素比例失調引起的乳腺癌。根據實踐來看，基于藥理學原理、靶點來著手，能夠在老藥基礎上研發出諸多類型的新藥，并且療效更好。

2.3 在降糖類藥物研發中的應用

降糖類藥物是治療糖尿病的主要藥物，糖尿病（Diabetes mellitus）是臨床中的常見慢性疾病，在“人口老齡化”、“生活習慣改變”等因素的影響下，糖尿病發生率呈現出逐年上升趨勢，糖尿病會引發糖尿病眼病、糖尿病足、糖尿病腎病等一系列的并發癥，因此，加強對糖尿病藥物的研發十分重要。得益于有機合成技術的研發，降糖藥物的研發取得了新的進展，并在原有的基礎上做到了創新。如，利用有機合成技術，研究人員成功研發出了口服降血糖新藥，應用了二肽基肽酶4抑制劑，可以有效調節血糖，并調節糖尿病患者的胰島素敏感性，優化細胞功能，做到了安全降糖，療效理想、安全系數高。

2.4 在抗病毒藥物研發中的應用

在社會的日新月異下，各類新的病毒類型也誕生，如甲流、乙流病毒、SARS 病毒等，嚴重影響著人體健康，并且具有一定的傳染性。在以往抗病毒藥物的研發上，人們將研發重點放置在酶類物質抑制上，盡管這樣可以作用于病毒本身，但是效果卻不太理想。利用有機合成技術，能夠直接影響病毒的復制，避免病毒入侵，既能起到治療作用，也有一定的預防效果。如，丙型肝炎是一種復雜的疾病，基因1型丙型肝炎尤其難以治愈。長期發展演化為對肝臟造成嚴重的損害，包括肝硬化和肝癌，丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)NS3/4A 絲氨酸蛋白酶和NS5A/5B RNA 依賴的RNA 聚合酶是病毒蛋白前體加工成熟和復制過程中十分重要的兩個酶，是抗HCV治療的理想靶點，近年來，關于HCV NS3/4A蛋白酶和NS5A/5B RNA聚合酶抑制劑的研究是抗HCV 研究最為熱門的方向。

2.5 在抗菌藥物研發中的應用

應用合成抗菌藥物，可以有效殺死病原微生物。代表性的如利奈唑胺，此類藥物是利用細菌核糖體作為亞單位來抑制細菌蛋白質，構建出復合物，起到抗菌抑菌的作用。臨床研究顯示，利奈唑胺對于葡萄球菌等菌群，都有一定的抵抗作用。

3 結語

在生命科學的發展上，有機合成技術已經逐步成熟，為新藥的研發、合成提供了新的機遇，目前，有機合成已經在老藥優化、新藥研發領域中取得了突破性進展，成為當前藥物創新的重要手段。每一個新藥的誕生，都是醫學領域發展的里程碑，其研發道路艱辛、充滿挑戰，也是一項十分艱苦的活動，相信在技術的成熟下，有機合成還會在藥物研發中取得突破性進展。