關于微生態活菌制劑取消安全試驗的探討

劉宇 羅丹 劉洋

（1．東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司 制劑檢驗中心，遼寧 沈陽 110027；2．東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司103分廠，遼寧 沈陽110027）

微生態制劑，是指運用微生態學原理，利用對宿主有益無害的益生菌或益生菌的促生長物質，經特殊工藝制成的制劑。其中活菌制劑口服進入腸道后，可促進腸道內其他正常菌的生長繁殖。地衣芽孢桿菌活菌制劑的菌株從人體內分離而得，為我國首次分離的無毒菌株的活菌制劑，經研究證明是無毒，安全、有效的國家一類新藥。

地衣芽孢桿菌活菌制劑的安全性檢查，根據《中國藥典》2015 版三部微生態活菌制品總論中（第45 頁）安全試驗進行，方法為小鼠口服灌胃。安全試驗是通過動物試驗進行的非特異性毒性檢查，應根據制品的使用途徑和人用劑量確定試驗方法。安全試驗通過給予動物一定劑量的藥物，在規定時間內觀察動物出現的異常反應或死亡情況，以判斷藥品中是否存在意外的不安全因素。微生態活菌制品安全試驗為口服灌胃給藥，每次都需要將灌胃針由小鼠口角插入，最終深入胃部，為小鼠被動強行給藥。如果在給藥過程中小鼠劇烈掙扎，很容易刺傷食管和內臟，即使實驗員再小心操作也無法完全避免小鼠受傷的情況發生，而且實驗過程中部分小鼠因受驚會出現炸毛、痙攣等痛苦表現，給小鼠帶來極大的傷害。根據要求實驗小鼠體重必須在18～22g范圍內，小鼠生長快，體重很容易超標，大部分企業因考慮到實驗成本不可能繼續飼養，超重的小鼠不滿足實驗要求，只能被淘汰處死，這是對實驗動物資源的一種浪費，也不符合實驗動物倫理要求。況且，每次安全試驗要求5只小鼠，安全試驗目前尚無替代方法，每年累計需要使用成百上千只小鼠，既然微生態活菌制劑是安全的、對宿主無害的制劑，是否可以考慮取消活菌制劑的安全試驗？

地衣芽孢桿菌活菌制劑（2013-2018年）安全試驗檢驗結果均無異常，小鼠均健康存活體重增加，符合規定。通過對2200批產品檢驗結果歷史數據統計可見，生物學檢驗項目、鑒別實驗、雜菌檢查和安全試驗均符合規定，無一例不合格結果。安全試驗即異常毒性試驗，是指外源性毒性物質及意外的不安全因素，通常由生產過程中引入或其他原因所致，不同于藥物本身的毒性特征。是考察藥品在生產過程中引入或藥物降解等導致的毒性，主要和生產工藝水平有關，并非考察藥品本身毒性。WHO生物測定專家委員會曾于1997年開會討論異常毒性檢查的必要性問題，認為最初是在沒有實施GMP情況下為以防萬一設定該檢驗項。隨著現在GMP已經發展成熟，藥廠都沒有出現異常毒性不合格的現象，WHO 也根據資料分期分批取消該項，專家認為異常毒性檢查缺乏專屬性和科學性，其結果各實驗室間差異極大，與產品質量和實驗動物都毫無關聯，不足以反應產品質量。歐美等制藥強國已經逐步取消該項檢驗，美國藥典USP41 通則從2019 年1 月1 日已經取消2.6.9.Abnormal toxicity異常毒性檢查法。

藥企為了具備安全試驗檢驗能力，需要建造獨立實驗動物樓，配備潔凈區系統或屏障系統、小鼠IVC籠具、滅菌設備，專業的實驗動物實驗人員和飼養人員，實驗設施維護和動物飼養也增加企業成本支出，如果取消安全試驗，將大大減少實驗動物的使用，降低制藥企業的檢驗成本，節約人力物力，而且取消后藥品檢驗周期由原來七天減少為五天，將縮短物流倉儲周期，極大方便藥品生產和銷售，大大節省了時間成本，減少企業生產運營負擔。

由于實驗動物的突出貢獻，其自身問題得到了世界的高度關注，英國在動物福利方面做了大量工作，在1986 年，制訂了《動物（科學方案）法令》，同時英國動物學家通過大量的調查研究提出了“3R原則”，即減少每一次實驗動物中所需要的動物數量，優化現有的實驗以減少動物所受到的痛苦和傷害，使用其它的手段來取代動物實驗。為了加強實驗動物的管理工作，我國從1988年11月14日開始施行《實驗動物管理條例》，至今已經三十年，各省市也進行了實驗動物管理立法工作，已經與國際接軌。

微生態活菌制劑是安全的、對宿主無害的，而且安全試驗目前無其他可替代方法，為滿足實驗動物3R原則“減少、替代、優化”要求，盡量減少實驗動物的使用，最大限度地節約實驗動物的資源，加快實驗動物管理水平提高，減輕制藥企業不必要的生產成本負擔，實現藥典標準與國際迅速接軌，取消微生態活菌制劑安全試驗，指日可待，勢在必行。